Черепно-мозговая травма и эпилепсия

Острое травматическое повреждение мозга и приступы
Факторы риска
Профилактика и предотвращение приступов
Лечение

Острое травматическое повреждение мозга и приступы

Травма головы от тупого удара или проникающего ранения черепа вызывает последовательность патофизиологических изменений в мозге, которые коррелируют с тяжестью повреждения. При остром повреждении запускается целый каскад изменений в метаболизме мозга, кровоснабжении или гомеостазе, нередко угрожающие жизни пациента.

В результате острого повреждения могут возникать приступы, которые осложняют лечение. Они могут возникать немедленно, что требует инициации лечения уже на месте происшествия, несколько позже в течение 24 часов (1). Фенитоин является эффективным антиконвульсантом для предотвращения судорог в остром периоде (2)

Конечно, развитие приступов у пациента с травмой головы требует немедленного сканирования мозга для определения возможной причины, например субдуральной гематомы.

Риск развития посттравматической эпилепсии (ПТЭ) связан с тяжестью повреждения (3-5). В течение первого года после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) вероятность развития приступа в 12 раз выше, чем в общей популяции (3). У пациентов с тяжелой травмой и корковым повреждением, с неврологическим дефицитом, но интактной твердой мозговой оболочкой, вероятность развития приступов по разным данным составляет от 7% до 39%.
Усиление тяжести поражения с пенетрацией dura mater и неврологическими нарушениями сопровождается приступами в 20%-57% (3,6).

Факторы риска

Были предприняты попытки повысить надежность прогноза вероятности развития ПТЭ при помощи формулы «взвешенных категорий травм»(7). .Формула учитывает локализацию повреждения мозга, тяжесть, осложнения, наличие очаговой неврологической симптоматики. Наиболее высокий риску связан со следующими факторами::

• огнестрельные ранения с пенетрацией оболочек
• центро-париетальная локализация
• ранние приступы
• внутримозговая гематома

Исследования больных с ПТЭ показали роль и других прогностических факторов - длительная посттравматическая амнезия, лацерация коры при вдавленном переломе черепа (9, 10). Риск развития приступов повышается после геморрагических инфарктов головного мозга (11, 12) и спонтанных внутримозговых гематом (13). Эти данные согласуются с гипотезой Уиллмора и его коллег, которые предположили, что вызванное травмой кровотечение в контакте с нейропилем является важным этиологическим фактором развития ПТЭ (14-16).

Временной интервал от момента ЧМТ до развития эпилепсии варьирует, у 57% пациентов с ПТЭ дебют заболевания отмечается в течение 1-го пода (8). Имеет также прогностическое значение в развитии ПТЭ, наблюдались ли приступы сразу после травмы, в течение первой недели, или позже (1).

Немедленные приступы, возникающие в течение нескольких часов после травмы, или последовательность приступов с развитием посттравматического эпилептического статуса осложняют лечение травмы, вызывая гипоксию, гипертензию и метаболические нарушения. Эти приступы могут возникать в результате неспецифической реакции на травму головы, однако следует исключить внутричерепную гематому. Ранние приступы, возникающие в течение первой недели после повреждения, повышают риск поздней эпилепсии (1).

Закрытая черепно-мозговая травма при тяжести, требующей госпитализации, приводит к развитию ПТЭ у 4-7% (1б 17). Заболеваемость существенно выше среди пациентов, нуждающихся в реабилитации после ЧМТ (18-20), пациентов с проникающей черепно-мозговой травмой, составляя 30%-35% (3,8,21-23). Вероятно, имеют значение и другие неизвестные факторы (24).

Появление приступа после травмы головы не обязательно означает в будущем развитие ПТЭ. С другой стороны, у 50%-65% пациентов с ПТЭ дебют приступов отмечается в течение первых 12 месяцев после травмы (8, 23,25) и у 80% - в течение первых двух лет (26, 27).

Примерно у половины всех пациентов с травмой отмечается одиночный приступ, без рецидива, еще у 25% отмечаются 2-3 приступа. Время приступа от момента травмы имеет некоторое прогностическое значение. Из пациентов с приступом в течение первой недели после травмы, у 20%-30% приступы встречаются и в более позднем периоде (8, 26,28,29).

Осложнением черепно-мозговой травмы могут являться также неэпилептические приступы; по данным одного исследования серии пациентов с «псевдоприступами», у 32% из них в анамнезе отмечалась ЧМТ (31).

Как известно, одним из факторов риска развития типичного мезиального височного склероза (МВС) с комплексными парциальными приступами являются фебрильные судороги. Однако есть данные, что фактором риска в некоторых случаях может являться и ЧМТ, особенно в детском возрасте (32). В частности, по данным исследования серии пациентов с мезиальным височным склерозом в исследовании UCLA (33, 34), у 16% в анамнезе отмечалась ЧМТ. Такая частота нетипична для двойной патологии (35, 36), и может отражать последствия травмы у лиц с селективной уязвимостью гиппокампа, как это было показано на животных (37).

Профилактика и предотвращение приступов

Предотвращение делает невозможным развитие некоторого процесса благодаря заранее предпринятым мерам (39). Профилактика – это мероприятия по защите от развития конкретного заболевания или лечение, которое влияет на его патогенез.

Примером предотвращения является назначение антиконвульсантов пациентам с тяжелой ЧМТ, чтобы избежать приступов, которые могут привести к осложнениям в виде гипертензии и гипоксии. Такое применение антиэпилептических препаратов (АЭП) направлено на предотвращение осложнений, которые связаны с тонико-клоническими приступами у пациентов с высоким риском их развития. Профилактическое использование АЭП, с другой стороны, имеет целью нарушить эпилептогенез у пациентов с ЧМТ или у пациентов, которым предстоит нейрохирургическое вмешательство, затрагивающее неокортекс (40). Хотя предотвращение острых приступов, которые возникают после травмы головы, имеет практическую ценность (40), такое лечение вряд ли обладает профилактическим эффектом в отношении развития поздних приступов ПТЭ.

Вскоре после того, как фенитоин стал доступен в клинической практике, появились сообщении с предположением об эффективности АЭП как профилактического средства против развития ПТЭ (40). Young et al. (41) опубликовали данные по своим пациентам, которых лечили АЭП после ЧМТ, и у которых процент развития ПТЭ составил 6%, и сравнили его с катамнестическими данными предыдущих пациентов, не получавших АЭП. Они пришли к выводу, что раннее назначение противоэпилептических препаратов предупреждало развитие ПТЭ и рекомендовали профилактический прием фенитоина пациентам с риском развития ПТЭ 15% и выше.

Rish и Caveness (42) не обнаружили разницы в частоте развития ранних приступов между пациентами, принимавшими фенитоин и без него. С другой стороны, Wohns и Wyler (43) опубликовали данные по выборке пациентов с тяжелой ЧМТ, включая вдавленные переломы черепа, лацерацию твердой мозговой оболочки или коры или длительный период посттравматической амнезии. Хотя авторы отмечали особенность выборки, смещение ее в тяжелую сторону, они пришли к выводу, что прием АЭП предотвращает развитие ПТЭ.

Были проведены проспективные плацебо-контролируемые исследования по оценке профилактического эффекта АЭП. Penry at el. (44) назначали фенитоин и фенобарбитал пациентам с ЧМТ и сравнивали с группой пациентов без АЭП. Частота приступов в основной группе составила 21% и в контрольной группе 13%. Отсутствие существенной разницы между группами подтверждало, что прием антиконвульсантов не влияет достоверно на развитие ПТЭ.

Young et al. (45) провели двойное слепое проспективное исследование 179 пациентов с черепно-мозговой травмой, из которых 85 лечились фенитоином на протяжении 18 месяцев и 74 находились на плацебо (контрольная группа). Приступы возникли у 12,9% основной группы и у 10,8% пациентов контрольной группы.

Temkin et al. (2) опубликовали данные проспективного исследования по 404 больным. Пациентам с тяжелой ЧМТ назначался фенитоин или плацебо, начиная со стартовой внутривенной дозы в первые 24 часа после травмы. С регулярными интервалами измерялась концентрация в крови, уровень поддерживался в рамках терапевтического диапазона. Через 1 год разницы по частоте развития ПТЭ между группами обнаружено не было. Спустя 2 года, частота ПТЭ составила 27,5% в группе с фенитоином и 21,1% в контрольной группе. (Авторы отметили, что фенитоин был эффективным в предотвращении приступов в остром периоде сразу после травмы. Таким образом, ранние посттравматические приступы могут быть предотвращены приемом фенитоина на протяжении 1 или 2 недель, однако это не уменьшает смертность(46)).

Есть данные по действию вальпроевой кислоты - как в экспериментах с животными (47), так и клинические (48). Вальпроевая кислота давалась в течение 1 или 6 месяцев, контрольную группу составляли пациенты, которым назначался фенитоин на протяжении 1 недели. Всего в исследование были включены 379 пациентов, которые наблюдались в течение 2 лет. Фенитоин и вальпроевая кислота оказались эффективны в предупреждении ранних приступов (частота возникновения приступов 4.5% на вальпроевой кислоте и 1,5% на фенитоине, оценивалась первая неделя после травмы). Вальпроевая кислота не смогла предотвратить развитие поздних посттравматических приступов: в контрольной группе с фенитоином - 15%, на вальпроевой кислоте – 16% (1 месяц приема) и 24% (6 месяцев приема). Отмечалась также тенденция к несколько более высокой смертности при приеме вальпроатов, но без указания конкретных причин (48).

Лечение

В настоящее время ощущается недостаток специфической информации, которая могла бы служить рекомендательной базой при принятии решения о способе ведения пациентов с ЧМТ в контексте возможного развития посттравматической эпилепсии. Нет убедительных данных о профилактическом эффекте существующих АЭП, направленных на предупреждение развития ПТЭ. В следующих разделах будут изложены основные принципы рационального ведения пациентов с ЧМТ, начиная с острой фазы.

1. Пациенты с высоким риском: острая фаза
Пациенты с тяжелой ЧМТ и высоким риском развития приступов, которые могут осложнить процесс ведения таких пациентов, должны превентивно получать фенитоин. Начальная доза дается в виде 18 мг/кг фосфенитоина внутривенно со скоростью, не превышающей 100 мЭкв фенитоина в минуту. Поддерживающая ежедневная доза составляет 5 мг/кг внутривенно до тех пор, пока не появится возможность перорального приема. Проводится мониторинг концентрации в крови для контроля соответствия терапевтическому диапазону 10-20 мг/мл.

У 10% пациентов, получающих такое лечение, может развиться аллергическая сыпь, поэтому следует проводить регулярный осмотр кожи. При возникновении аллергической реакции необходимо использовать парентеральную форму другого антиконвульсанта, такого как фенобарбитал.

2. Поддерживающее превентивное лечение
Согласно имеющимся данным, прием фенотоина эффективен в предотвращении приступов на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после травмы. Таким образом, на протяжении этого времени целесообразно поддерживать терапевтический уровень содержания в плазме. Через месяц после травмы следует начать постепенную отмену препарата в течение 4 недель.

Перед отменой необходимо сделать исследование ЭЭГ. Данные ЭЭГ, выполненной сразу после травмы, не имеют прогностического значения, однако обнаружение эпилептиформных нарушений в ЭЭГ, выполненной некоторое время спустя, может иметь значение для принятия решения об отмене или продолжении лечения антиконвульсантами.

3. Прекращение лечения
В некоторых случаях пациенты находятся на поддерживающем приеме АЭП в течение шести и более месяцев после травмы. Однако, поскольку длительный прием неэффективен как профилактика ПТЭ, предпочтительно отменять АЭП на более раннем этапе.

Перед назначением АЭП необходимо получить информированное согласие пациента или его семьи. Недопонимание цели приема АЭП может привести к некомплаентности, или создать ложное впечатление, что прекращение АЭП терапии сделало пациента уязвимым к развитию посттравматической эпилепсии.
Иногда пациент может испытывать беспокойство в связи с предстоящей отменой АЭП, опасаясь возникновения приступов. Поэтому рекомендуется вначале провести исследование ЭЭГ, разъяснить результаты пациенту, и, получив его согласие на отмену, постепенно снижать дозу на протяжении 6 недель.

4. Пациенты с редкими, контролируемыми приступами
Как и при других формах эпилепсии, при ЧМТ прогноз у пациентов с изолированными или редкими контролируемыми приступами более благоприятный. По данным Walker и Erculei (30), у 50% пациентов с посттравматической эпилепсией через 15 лет после травмы отмечалась полная ремиссия.

Решение об отмене АЭП у пациентов с ПТЭ после длительного периода ремиссии принимается согласно общим правилами отмены медикаментозного лечения (111, 112).

5. Пациенты с резистентной эпилепсией
Посттравматическая эпилепсия может принять фармакорезистентный характер. В таких случаях обычно рассматривается возможность резективной хирургии. Пациент должен быть информирован и знать, какова вероятность успешного исхода, какова будет последующая тактика при неэффективности первоначальной операции.

 

Adapted from: Willmore LJ. Head trauma and the development of post-traumatic epilepsy. In: Ettinger AB and Devinsky O, eds. Managing epilepsy and co-existing disorders. Boston: Butterworth-Heinemann; 2002;229–238.
With permission from Elsevier (www.elsevier.com).
Reviewed and revised April 2004 by Steven C. Schachter, MD, epilepsy.com Editorial Board.

Список литературы

1. Jennett B, Teasdale G. Management of Head Injuries. Philadelphia: FA Davis Co, 1981:271.
2. Temkin NR, Dikmen SS, Wilensky AJ, et al. A randomized double-blind study of phenytoin for the prevention of post-traumatic seizures. N Engl J Med 1990;323:497–502.
3. Caveness WF. Epilepsy, a product of trauma in our time. Epilepsia 1976;17:207–215.
4. Weiss GH, Feeney DM, Caveness WF, et al. Prognostic factors for the occurrence of posttraumatic epilepsy. Arch Neurol 1983;40:7–10.
5. Weiss GH, Salazar AM, Vance SC, et al. Predicting posttraumatic epilepsy in penetrating head injury. Arch Neurol 1986;43:771–773.
6. Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, Rocca WA. A population-based study of seizures after traumatic brain injuries. N Engl J Med 1998;338:20–24.
7. Feeney DM, Walker AE. The prediction of posttraumatic epilepsy. A mathematical approach. Arch Neurol 1979;36:8–12.
8. Salazar AM, Jabbari B, Vance SC, et al. Epilepsy after penetrating head injury. I. Clinical correlates: a report of the Vietnam Head Injury study. Neurology 1985;35:1406–1414.
9. Jennett B. Epilepsy and acute traumatic intracranial haematoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975;38:378–381.
10. Kaplan HA. Management of craniocerebral trauma and its relation to subsequent seizures. Epilepsia 1961;2:111–116.
11. DeCarolis P, D’Alessandro R, Ferrara R, et al. Late seizures in patients with internal carotid and middle cerebral artery occlusive disease following ischaemic events. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47:1345–1347.
12. Richardson EP, Dodge PR. Epilepsy in cerebrovascular disease. Epilepsia 1954;3:49–74.
13. Faught E, Peters D, Bartolucci A, et al. Seizures after primary intracerebral hemorrhage. Neurology 1989;39:1089–1093.
14. Aisen P. Some Physicochemical Aspects of Iron Metabolism. In Ciba Foundation Symposium (51st ed). New York: Elsevier, 1977:1–14.
15. Levitt P, Wilson WP, Wilkins RH. The effects of subarachnoid blood on the electrocorticogram of the cat. J Neurosurg 1971;35:185–191.
16. Willmore LJ, Sypert GW, Munson JB. Recurrent seizures induced by cortical iron injection: a model of post-traumatic epilepsy. Ann Neurol 1978;4:329–336.
17. Annegers JF, Grabow JD, Grover RV, et al. Seizures after head trauma: a population study. Neurology 1980;30:683–689.
18. Bontke CF, Lehmkuhl LD, Englander J, et al. Medical complications and associated injuries of patients treated in TBI Model System programs. J Head Trauma Rehabil 1993;8(2):34–46.
19. Kalisky Z, Morrison P, Meyers CA, Von Laufen AV. Medical problems encountered during rehabilitation of patients with head injury. Arch Phys Med Rehabil 1985;66:25–29.
20. Sazbon L, Groswasser Z. Outcome in 134 patients with prolonged posttraumatic unawareness. Part 1: parameters determining late recovery of consciousness. J Neurosurg 1990;72:75–80.
21. Ascroft PB. Traumatic epilepsy after gunshot wounds of the head. BMJ 1941;1:739–744.
22. Caveness WF, Liss HR. Incidence of post-traumatic epilepsy. Epilepsia 1961;2:123–129.
23. Caveness WF, Meirowsky AM, Rish BL, et al. The nature of posttraumatic epilepsy. J Neurosurg 1979;50:545–553.
24. Devinsky O. Epilepsy after minor head trauma. J Epilepsy 1996;9:94–97.
25. da Silva AM, Vaz AR, Riberiro I, et al. Controversies in posttraumatic epilepsy. Acta Neurochir (Wien) 1990;50:48–51.
26. Walker AE. Posttraumatic epilepsy in World War II veterans. Surg Neurol 1989;32:235–236.
27. Walker AE, Blumer D. The fate of World War II veterans with posttraumatic seizures. Arch Neurol 1989;46:23–26.
28. Walker AE, Jablon S. A follow-up of head injured men of World War II. J Neurosurg 1959;16:600–610.
29. Jennett WB, Lewin W. Traumatic epilepsy after closed head injuries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:295–301.
30. Walker AE, Erculei F. Posttraumatic epilepsy 15 years later. Epilepsia 1970;11:17–26.
31. Westbrook LE, Devinsky O, Geocadin B. Nonepileptic seizures after head injury. Epilepsia 1998;39:978–982.
32. Falconer MA, Serafetinides EA, Corsellis JA. Etiology and pathogenesis of temporal lobe epilepsy. Arch Neurol 1964;10:233–248.
33. Betz P, Eisenmenger W. Traumatic origin of a meningioma? Int J Legal Med 1995;107:326–328.
34. Mathern GW, Babb TL, Armstrong DL. Hippocampal Sclerosis. In J Engel Jr, TA Pedley (eds), Epilepsy: a Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott–Raven, 1997:133–155.
35. Cascino GD, Jack CR, Parisi JE, et al. Operative strategy in patients with MRI-identified dual pathology and temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 1993;33:639–644.
36. Li LM, Cendes F, Watson C, et al. Surgical treatment of patients with single and dual pathology: relevance of lesion and of hippocampal atrophy to seizure outcome. Neurology 1997;48:437–444.
37. Lowenstein DH, Thomas MJ, Smith DH, McIntosh TK. Selective vulnerability of dentate hilar neurons following traumatic brain injury: a potential mechanistic link between head trauma and disorders of the hippocampus. J Neurosci 1992;12:4846–4853.
38. Lingren SO. Experimental studies of mechanical effects in head injury. Acta Chir Scand 1966;132[Suppl 360]:1–32.
39. Willmore LJ. Prophylactic Use of Anticonvulsant Drugs. In SR Resor Jr, H Kutt (eds), Medical Treatment of Epilepsy. New York: Dekker, 1992:73–77.
40. Rapport RL, Penry JK. Pharmacologic prophylaxis of post-traumatic epilepsy: a review. Epilepsia 1972;13:295–304.
41. Young B, Rapp R, Brooks WH, et al. Post-traumatic epilepsy prophylaxis. Epilepsia 1979;20:671–681.
42. Rish BL, Caveness WF. Relation of prophylactic medication to the occurrence of early seizures following craniocerebral trauma. J Neurosurg 1973;38:155–158.
43. Wohns RN, Wyler AR. Prophylactic phenytoin in severe head injuries. J Neurosurg 1979;51:507–509.
44. Penry JK, White BG, Brackett CE. A controlled prospective study of the pharmacologic prophylaxis of posttraumatic epilepsy. Neurology 1979;29:600–601.
45. Young B, Rapp RP, Norton JA, et al. Failure of prophylactically administered phenytoin to prevent late post- traumatic seizures. J Neurosurg 1983;58:236–241.
46. Haltiner AM, Newell DW, Temkin NR, et al. Side effects and mortality associated with use of phenytoin for early posttraumatic seizure prophylaxis. J Neurosurg 1999;91:588–592.
47. Silver JM, Shin C, McNamara JO. Antiepileptogenic effects of conventional anticonvulsants in the kindling model of epilepsy. Ann Neurol 1991;29:356–363.
48. Temkin NR, Dikmen SS, Anderson GD, et al. Valproate therapy for prevention of posttraumatic seizures: a randomized trial. J Neurosurg 1999;91:593–600.
49. Pudenz RH, Shelden CH. The lucite calvarium—a method for direct observation of the brain. J Neurosurg 1946;3:487–505.
50. Gennarelli TA, Thibaulat LE, Adams JH, et al. Diffuse axonal injury and traumatic coma in the primate. Ann Neurol 1982;12:564–574.
51. Langfitt TW, Weinstein JD, Kassell NF. Vascular Factors in Head Injury. Contribution to Brain-Swelling and Intracranial Hypertension. In WE Caveness, AE Walker (eds), Head Injury. Philadelphia: Lippincott, 1966:172–194.
52. Tornheim PA, Liwnicz BH, Hirsch CS, et al. Acute responses to blunt head trauma. J Neurosurg 1983;59:431–438.
53. Unterharnscheidt F, Sellier K. Mechanisms and pathomorphology of closed head injuries. In WF Caveness, AE Walker (eds), Head Injury. Philadelphia: Lippincott, 1966:321–341.
54. Willmore LJ. Posttraumatic epilepsy: cellular mechanisms and implications for treatment. Epilepsia 1990;31[Suppl 3]:S67–S73.
55. Payan H, Toga M, Berard-Badier M. The pathology of post-traumatic epilepsies. Epilepsia 1970;11:81–94.
56. Fong KL, McCay BP, Poyer JL, et al. Evidence that peroxidation of lysosomal membranes is initiated by hydroxyl free radicals produced during flavin enzyme activity. J Biol Chem 1973;248:7792–7797.
57. Fong KL, McCay PB, Poyer JL, et al. Evidence of superoxide-dependent reduction of Fe3+ and its role in enzyme-generated hydroxyl radical formation. Chem Biol Interact 1976;15:77–89.
58. Svingen BA, O’Neal FO, Aust SD. The role of super- oxide and singlet oxygen in lipid peroxidation. Photo- chem Photobiol 1978;28:803–809.
59. Willmore LJ, Hiramatsu M, Kochi H, Mori A. Formation of superoxide radicals, lipid peroxides, and edema after FeCl3 injection into rat isocortex. Brain Res 1983;277:393–396.
60. Czapski G, Ilan YA. On the generation of the hydroxylation agent from superoxide radical. Can the Haber- Weiss reaction be the source of OH radicals? Photo- chem Photobiol 1978;28:651–653.
61. Koppenol WH, Butler J, van Leeuwen JW. The HaberWeiss cycle. Photochem Photobiol 1978;28:655–660.
62. Aust SD, Svingen BA. The role of iron in enzymatic lipid peroxidation. In WA Pryor (ed), Free Radicals in Biology. New York: Academic, 1982:1–28.
63. Baker N, Wilson L. Water-soluble products of UV-irradiated, autoxidized linoleic and linolenic acids. J Lipid Res 1966;7:341–348.
64. Niehaus WG, Samuelsson B. Formation of malonalde- hyde from phospholipid arachidonate during microsomal lipid peroxidation. Eur J Biochem 1968;6:126–130.
65. Triggs WJ, Willmore LJ. In vivo lipid peroxidation in rat brain following intracortical Fe2+ injection. J Neurochem 1984;42:976–980.
66. Smith GJ, Dunkley WL. Initiation of lipid peroxidation by a reduced metal ion. Arch Biochem Biophys 1962;98:46–48.
67. Anderson DK, Means ED. Lipid peroxidation in spinal cord. FeCl2 induction and protection with antioxidants. Neurochem Pathol 1983;1:249–264.
68. Willmore LJ, Rubin JJ. Effects of antiperoxidants on FeCl2-induced lipid peroxidation and focal edema in rat brain. Exp Neurol 1984;83:62–70.
69. Triggs WJ, Willmore LJ. Effect of [dl]-alpha-tocopherol on FeCl2-induced lipid peroxidation in rat amygdala. Neurosci Lett 1994;180:33–36.
70. Willmore LJ, Rubin JJ. Antiperoxidant pretreatment and iron-induced epileptiform discharge in the rat: EEG and histopathologic study. Neurology 1981;31:63–69.
71. Prince DA, Connors BW. Mechanisms of epileptogenesis in cortical structures. Ann Neurol 1984;16[Suppl]:S59–S64.
72. Dichter MA, Ayala GF. Cellular mechanisms of epilepsy: a status report. Science 1987;237:157–164.
73. Saji M, Reis DJ. Delayed transneuronal death of substantia nigra neurons prevented by gamma-aminobutyric acid agonist. Science 1987;235:66–69.
74. Faden AI, Demediuk P, Panter SS, Vink R. The role of excitatory amino acids and NMDA receptors in traumatic brain injury. Science 1989;244:798–800.
75. Gall CM, Isackson PJ. Limbic seizures increase neuronal production of messenger RNA for nerve growth factor. Science 1989;245:758–761.
76. Nieto-Sampedro M. Astrocyte mitogen inhibitor related to epidermal growth factor receptor. Science 1988;240:1784–1786.
77. Green RC, Blume HW, Kupferschmid SB, Mesulam MM. Alterations of hippocampal acetylcholinesterase in human temporal lobe epilepsy. Ann Neurol 1989;26:347–351.
78. Sutula T, Cascino G, Cavazos J, et al. Mossy fiber synaptic reorganization in the epileptic human temporal lobe. Ann Neurol 1989;26:321–330.
79. Ribak CE, Harris AB, Vaughn JE, Roberts E. Inhibitory GABAergic nerve terminals decrease at sites of focal epilepsy. Science 1979;205:211–214.
80. Carlsson J, Carpenter VS. The recA+ gene product is more important than catalase and superoxide dismutase in protecting Escherichia coli against hydrogen peroxide toxicity. J Bacteriol 1980;142:319–321.
81. Imlay JA, Linn S. DNA damage and oxygen radical toxicity. Science 1988;240:1302–1309.
82. Panter SS, Sadrzadeh SM, Hallaway PE, et al. Hypohaptoglobinemia associated with familial epilepsy. J Exp Med 1985;161:748–754.
83. Gutteridge JM. The antioxidant activity of haptoglobin towards haemoglobin-stimulated lipid peroxidation. Biochim Biophys Acta 1987;917:219–223.
84. During MJ, Spencer DD. Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain. Lancet 1993;341:1607–1610.
85. Rothstein JD, Dykes-Hoberg M, Pardo CA, et al. Knockout of glutamate transporters reveals a major role for astroglial transport in excitotoxicity and clearance of glutamate. Neuron 1996;16:675–686.
86. Lehre KP, Levy LM, Ottersen OP, et al. Differential expression of two glial glutamate transporters in the rat brain: quantitative and immunocytochemical observations. J Neurosci 1995;15:1835–1853.
87. Tanaka S, Kondo S, Tanaka T, Yonemasu Y. Long-term observation of rats after unilateral intra-amygdaloid injection of kainic acid. Brain Res 1988;463:163–167.
88. Tanaka T, Tanaka S, Fujita T, et al. Experimental complex partial seizures induced by a microinjection of kainic acid into limbic structures. Prog Neurobiol 1992;38:317–334.
89. Ueda Y, Willmore LJ, Triggs WJ. Amygdalar injection of FeCl3 causes spontaneous recurrent seizures. Exp Neurol 1998;153:123–127.
90. Doi T, Ueda Y, Tokumaru J, et al. Sequential changes in glutamate transporter mRNA during Fe+++ induced epileptogenesis. Mol Brain Res 2000;75:105–112.
91. Ueda Y, Willmore LJ. Sequential changes in glutamate transporter protein levels during Fe+++ induced epileptogenesis. Epilepsy Res 2000;39:201–219.
92. Borden LA, Smith KE, Hartig PR, et al. Molecular heterogeneity of gamma-aminobutyric acid (GABA) transport system. J Biol Chem 1992;267:21098–21104.
93. Durkin MM, Smith KE, Borden LA, et al. Localization of messenger RNAs encoding three GABA transporters in rat brain: an in situ hybridization study. Mol Brain Res 1995;33:7–21.
94. Minelli A, Brecha NC, Karschin C, et al. GAT-1, a high affinity GABA plasma membrane transporter is localized to neurons and astroglia in the cerebral cortex. J Neurosci 1995;15:7734–7746.
95. Ribak CE, Tong WM, Brecha NC. GABA plasma membrane transporters. GAT-1 and GAT-2 display different distributions in the rat hippocampus. J Comp Neurol 1996;367:595–606.
96. Ueda Y, Willmore LJ. Hippocampal gamma-aminobutyric acid transporter alterations following focal epileptogenesis induced in rat amygdala. Brain Res Bull 2000;52:357–361.
97. Fridovich I. Superoxide dismutase. Adv Enzymol 1974;41:35–97.
98. Orlowski M, Karkowsky A. Glutathione metabolism and some possible functions of glutathione in the nervous system. Int Rev Neurobiol 1976;19:75–121.
99. Tappel AL. Lipid peroxidation damage to cell components. Fed Proc 1973;32:1870–1874.
100. McCay PB, King MM. Vitamin E: Its Role As a Biological Free Radical Scavenger and Its Relationship to the Microsomal Mixed-Function Oxidase System. In LJ Machlin (ed), Vitamin E. New York: Marcel Dekker, 1980;289–317.
101. Rehncrona S, Smith DS, Akesson B, et al. Peroxidative changes in brain cortical fatty acids and phospholipids, as characterized during Fe2+- and ascorbic acid-stimulated lipid peroxidation in vitro. J Neurochem 1980;34:1630–1638.
102. Tappel AL. Vitamin E and free radical peroxidation of lipids. Ann N Y Acad Sci 1972;203:12–28.
103. Witting LA. Vitamin E and Lipid Antioxidants in FreeRadical-Initiated Reactions. In WA Pryor (ed), Free Radicals in Biology (vol 4). New York: Academic, 1980;295–319.
104. Diplock AT, Lucy JA. The biochemical modes of action of vitamin E and selenium: a hypothesis. FEBS Lett 1973;29:205–210.
105. Lucy JA. Functional and structural aspects of biological membranes: a suggested structural role for vitamin E in the control of membrane permeability and stability. Ann N Y Acad Sci 1972;203:4–11.
106. Hall ED, Yonkers PA, McCall JM, Braughler JM. Effects of the 21-aminosteroid U74006F on experimental head injury in mice. J Neurosurg 1988;68:456–461.
107. Willmore LJ. Post-traumatic epilepsy: mechanisms and prevention [Review]. Psychiatry Clin Neurosci 1995;49:S171–S173.
108. Chan PH, Fishman RA. Transient formation of super- oxide radicals in polyunsaturated fatty acid-induced brain swelling. J Neurochem 1980;35:1004–1007.
109. Fishman RA, Chan PH, Lee J, Quan S. Effects of superoxide free radicals on the induction of brain edema. Neurology 1979;29:546.
110. Wagner FC, Stewart WB. Effect of trauma dose on spinal cord edema. J Neurosurg 1981;54:8802–8806.
111. Callaghan N, Garrett A, Goggin T. Withdrawal of anti- convulsant drugs in patients free of seizures for two years. N Engl J Med 1988;318:942–946.
112. Chadwick D, Reynolds EH. When do epileptic patients need treatment? Starting and stopping medication. BMJ 1985;290:1885–1888.