Синдром Отахара
Federico Vigevano
История и терминология
Клинические проявления
Этиология
Патофизиология и патогенез
Эпидемиология
Дифференциальный диагноз
Диагностика
Прогноз и осложнения
Лечение
В 2001г специальная отдел ILAE по классификации и терминологии предложила внести эту форму в список эпилептических энцефалопатий (Engel 2001) – заболевания, при которых не только эпилептическая активность, но и эпилептиформные изменения на ЭЭГ сами по себе могут вызывать прогрессирующие нарушения мозга. В этой группе находятся также ранняя миоклоническая энцефалопатия, синдром Веста и синдром Леннокса-Гасто. Таким образом, была признана гипотеза Отахара, что эта форма является самой ранней из возраст-зависимых эпилептических энцефалопатий, при этом в 75% случаев она затем переходит в синдром Веста, а в более позднем возрасте в некоторых случаях – в синдром Леннокса-Гасто
В 2002 г Aicardi и Ohtahara описали следующие основные характеристики синдрома (Aicardi and Ohtahara 2002):
1. Ранее начало, в возрасте до 3 месяцев (чаще всего в первые 10 дней жизни).
2. Основной вид приступов – тонические спазмы.
3. Другие виды приступов – парциальные приступы, реже миоклонии.
4. Паттерн «вспышка-подавление» на ЭЭГ, как в бодрствовании, так и во сне.
5. Неблагоприятный прогноз - тяжелые задержка психомоторного развития и часто летальный исход в младенческом возрасте.
6. Некупируемые приступы и часто переход в синдром Веста.
7. Полиэтиология, но большинство случаев связано со структурными нарушениями мозга.
Приступы при синдроме Отахара в большинстве описанных случаев появляются в течение 10 первых дней жизни, порой сразу после рождения (Ohtahara 1984; Clarke et al 1987). Дебютируют остро на фоне полного здоровья. Du Plessis расширил дебют заболевания до пренатального периода с внутриматочными приступами (du Plessis et al 1993). Для заболевания характерно прогрессирующее ухудшение состояния с увеличением частоты приступов и выраженной задержкой психомоторного развития Дети обычно остаются глубокими инвалидами. В описанных случаях мальчики страдают чаще девочек (Clarke et al 1987).
При синдроме Отахара встречаются различные виды приступов. Чаще всего это тонические спазмы, которые могут быть как генерализованными и симметричными, так и латерализованными. Тонические спазмы могут быть одиночными или иметь кластерное течение, возникают в бодрствовании и во сне. Продолжительность спазма около 10 секунд, интервал между спазмами в одной серии (кластере) – от 9 до 15 секунд. В 1/3 случаев встречались другие типы приступов – парциальные моторные или гемиконвульсии (Yamatogi and Ohtahara 2002). Реже встречаются массивные или сегментарные миоклонии, хаотические миоклонии нехарактерны для данного синдрома. В более позднем возрасте могут встречаться генерализованные тонико-клонические приступы.
Наиболее характерной ЭЭГ характеристикой для этого синдрома является паттерн «вспышка-подавление»: разряды высокоамплитудных спайков и полиспайков, чередующихся с периодами подавления электрической активности. Вспышки длятся от 2 до 6 секунд, в то время как фазы подавления длятся от 3 до 8 секунд. Паттерн «вспышка-подавление» может быть диффузным, синхронным и асинхронным, билатеральным или доминировать в одном полушарии, что наблюдается при гемимегалэнцефалии. Паттерн «вспышка-подавление» регистрируется как во сне, так и в бодрствовании. В исследовании с применением метода видео-ЭЭГ показано совпадение по времени вспышек на ЭЭГ с тоническими спазмами (Fusco et al 2001).
Вскоре после дебюта заболевания дети становятся менее активными, возникает гипотония. Их психомоторное развитие останавливается, и появляется неврологический дефицит в виде спастической диплегии, гемиплегии, тетраплегии, атаксии или дистонии.
На 2-6 месяце жизни заболевание может трансформироваться в синдром Веста. По результатам наблюдения в серии пациентов такой переход произошел в 12 из 16 случаев (75%) (Yamatogi and Ohtahara 2002), с основными проявлениями в виде спазмов и гипсаритмии на ЭЭГ. В дальнейшем в 2 случаях из 12-ти синдром Веста перешел в синдром Леннокса-Гасто, с его характерной медленной спайк-волновой активностью на ЭЭГ и малыми моторными приступами.
В собственном исследовании Отахара из 10 случаев у 2 детей была порэнцефалия, у одного синдром Айкарди, еще у одного описана «подострая диффузная энцефалопатия»
(Ohtahara 1984). У остальных 6 причина не была установлена.
В другом исследовании из 11 случаев, у 1 ребенка имелась асфиксия во время родов, 1 с агенезией мозолистого тела, у 1 некетоновая гиперглицинемия, в остальных 8 случаях причина не установлена (Clarke et al 1987). Только один из 8 последних случаев был отягощен семейным анамнезом по эпилепсии.
В исследовании Schlumberger у всех 8 младенцев были диагностированы пороки развития головного мозга, включая 6 случаев гемимегалэнцефалии, 1 синдром Айкарди, 1 случай дентато-оливарной дисплазии (Schlumberger et al 1992). Гемимегалэнцефалия встречалась также в исследованиях Martin, Ohtsuka, и в 2 из 8 случаях, описанных Fusco. (Martin et al 1981; Ohtsuka et al 1999; Fusco et al 2001).
В обзорной статье, посвященной злокачественным эпилепсиям детства, церебральные мальформации отмечались в качестве общей причины развития синдрома Отахара (Renier 1995). Мураками с коллегами занимались исследованием этого же вопроса (Murakami et al 1993). В нескольких исследованиях обсуждался вопрос о роли кортикальной дисгенезии в развитии ранней младенческой энцефалопатии (du Plessis et al 1993; Ogihara et al 1993; Spreafico et al 1993; Tominaga et al 1993).
Robain и Dulac представили случай с дисплазией оливарного зубчатого ядра (Robain and Dulac 1992). Описан случай диффузного нарушения церебральной миграции в сочетании с отсутствием ГАМК в спинномозговой жидкости (Miller et al 1998).
Метаболические расстройства встречались редко. В добавлении к вышеупомянутому случаю с некетонической гиперглицинемией (Clarke et al 1987), следует отметить описание случая с энцефалопатией Лея (Tatsuno et al 1984), случай с дефицитом цитохром С-оксидазы (Williams et al 1998), а также с дефицитом пиридоксина и карнитин-пальмитоилтрансферазы (Fusco et al 2001).
Несмотря на различие патоморфологических проявлений, общепринятая точка зрения сводится к тому, что синдром является следствием пороков развития головного мозга.
Вследствие тесной взаимосвязи между синдромами Отахара, Веста и Леннокса-Гасто, считается, что все они представляют возраст-зависимые реакции мозга в ходе различных стадий развития на гетерогенные, неспецифические экзогенные факторы (Ohtahara 1984). Эта форма эпилепсии встречается также у пациентов с полушарными или фокальными мальформациями, вызывающими катастрофические парциальные приступы, которые могут предшествовать, но чаще следуют после синдрома Отахара (Schlumberger et al 1992).
Относительно точные значения распространенности и заболеваемости синдрома Отахара неизвестны
Ранняя миоклоническая энцефалопатия характеризуется дебютом в раннем младенческом возрасте, паттерном «вспышка-подавление» на ЭЭГ, различными видами приступов и нарушением психомоторного развития. Она походит на синдром Отахара, что собственно длительное время служило препятствием к выделению синдрома Отахара в качестве отдельного эпилептического синдрома вплоть до пересмотра классификации ILAE в 1989 г. (Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy 1989). В настоящее время эти 2 формы относятся к группе эпилептических энцефалопатий (Engel 2001).
Заметные хаотичные миоклонии ранней миоклонической энцефалопатии не встречаются при синдроме Отахара, в случае которого превалируют спазмы и тонические приступы. Также различна этиология: при ранней миоклонической энцефалопатии доминируют метаболические расстройства, тогда как при синдроме Отахара церебральные мальформации. Были сформулированы главные отличия между этими двумя формами: (1) тонические спазмы при синдроме Отахара в отличие от парциальных приступов и хаотических миоклоний при ранней миоклонической энцефалопатии; (2) практически непрерывный паттерн «вспышка-подавление» на ЭЭГ независимо от стадий сна и бодрствования при синдроме Отахара в отличие от ранней миоклонической энцефалопатии, где паттерн «вспышка-подавление» ограничен временем сна; (3) статические структурные нарушения мозга при синдроме Отахара против генетических или метаболических расстройств при ранней миоклонической энцефалопатии; (4) различная возрастная эволюции. Со временем синдром Отахара эволюционирует в синдром Веста, а позже в синдром Леннокса-Гасто, в то время как ранняя миоклоническая энцефалопатия обычно продолжается длительное время, иногда трансформируется в парциальную эпилепсию или тяжелую эпилепсию с множественными независимыми фокусами спайков.
Что касается синдрома Веста, то дифференциальный диагноз основывается на разнице в возрасте дебюта (раньше при синдроме Отахара), интериктальной ЭЭГ (гипсаритмия не встречается при синдроме Отахара), и типе приступов - ЭЭГ-паттерн спазмов при синдроме Веста существенно отличаются от тонических спазмов при синдроме Отахара (Fusco and Vigevano 1993).
Donat представил обзор возраст-зависимых эпилептических энцефалопатий и определил место синдрома Отахара или ранней младенческой энцефалопатии в схеме взаимоотношений между ранней миоклонической энцефалопатией, синдромом Веста и синдромом Леннокса-Гасто – все они перекрывают друг друга, что не удивительно в виду ограниченных возможностей мозга младенца (Donat 1992).
На первых стадиях развития синдрома Отахара интериктальная ЭЭГ представлена паттерном «вспышка-подавление» с высокоамплитудными пароксизмальными разрядами, отделенных между собой периодами почти плоской кривой, которые длятся до 18 секунд (Clarke et al 1987). Паттерн «вспышка-подавление» может быть асинхронным или доминировать в одном полушарии и усугубляться во время сна. На иктальной ЭЭГ отмечено, что тонические спазмы совпадают со вспышками (Fusco et al 2001).
Между 3 и 6 месяцем жизни паттерн «вспышка-подавление» может быть частично замещен на гипсаритмию, характерную для синдрома Веста. Переход к медленной спайк-волновой активности, которая характерна для синдрома Леннокса-Гасто, может происходить в раннем детском возрасте (Ohtahara et al 1987). В других случаях синдром Отахара трансформируется в тяжелую парциальную эпилепсию, при которой эпилептиформная активность приобретает признаки фокальной в ограниченной области или целом полушарии головного мозга. Исходя из того, что наиболее частой причиной развития синдрома Отахара являются структурные повреждения головного мозга, важным методом диагностики становится нейровизуализация. КТ и МРТ могут дать четкое представление о структурных изменениях головного мозга, описанных выше. Исследования метаболизма показаны в случаях с нормальными или неспецифическими данными нейровизуализации. Однако необходимо помнить, что некоторые метаболические расстройства, такие как глутамат-ацидурия или митохондриальные нарушения и другие, сами по себе могут приводить к структурным поражениям головного мозга (Tharp 2002).
Приступы при синдроме Отахара часто некупируемые и не поддаются лечению антиэпилептическими препаратами. Как правило, имеются тяжелые нарушения психомоторного развития. Со временем, заболевание может перейти в синдром Веста или парциальную эпилепсию. Психомоторное развитие несколько лучше, если не происходит трансформации в синдром Веста и синдром Леннокса-Гасто (Clarke et al 1987). В половине описанных случаев наблюдался летальный исход в младенчестве или детском возрасте.
Фенобарбитал может уменьшить частоту приступов, но в целом антиконвульсанты мало помогают в контроле над приступами и не могут остановить нарушение психомоторного развития. Ни в одном из описанных случаев не было положительного ответа на терапию АКТГ (Clarke et al 1987). Ohno описал случай с эффектом на терапию зонизамидом (Ohno et al 2000), также Fusco представил случай с положительным ответом на лечение витамином В6 (Fusco et al 2001). В случаях с гемимегалэнцефалией или кортикальной дисплазией может помочь нейрохирургическое лечение – гемисферэктомия (Pedespan et al 1995) или фокальная резекция (Komaki et al 1999).
Список литературы
Aicardi J, Ohtahara S. Severe neonatal epilepsies with suppression-burst pattern. In: Roger J, Bureau M, Dravet CH, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, editors. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. 3rd ed. London: John Libbey & Company Ltd, 2002:33-44.
Clarke M, Gill J, Noronha M, McKinlay I. Early infantile epileptic encephalopathy with suppression burst: Ohtahara syndrome. Dev Med Child Neurol 1987;29:520-8.
Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1985;26:268-78.
Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;30:389-99.
Donat JF. The age-dependent epileptic encephalopathies. J Child Neurol 1992;7:7-21.
du Plessis AJ, Kaufmann WE, Kupsky WJ. Intra-uterine onset myoclonic encephalopathy associated with cerebral cortical dysgenesis. J Child Neurol 1993;8:164-70.
Engel J. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: Report of the ILAE Task Force on classification and terminology. Epilepsia 2001;42:796-803.
Fusco L, Pachatz C, Di Capua M, Vigevano F. Video-EEG aspects of early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-bursts (Ohtahara syndrome). Brain Dev 2001;23:708-14.
Fusco L, Vigevano F. Ictal clinical electroencephalographic findings of spasms in West syndrome. Epilepsia 1993;34(4):671-8.
Komaki H, Sugai K, Sasaki K, et al. Surgical treatment of a case of early infantile epileptic encephalopathy with suppression-bursts associated with focal cortical dysplasia. Epilepsia 1999;40:365-9.
Martin HJ, Deroubaix-Tella P, Thelliez PH. Encephalopathie epileptique neonatale a bouffees periodiques. Rev EEG Neurophysiol 1981;11:397-403.
Miller SP, Dilenge ME, Meagher-Villemure K, O'Gorman AM, Shevell MI. Infantile epileptic encephalopathy (Ohtahara syndrome) and migrational disorder. Pediatr Neurol 1998;19(1):50-4.
Murakami N, Ohtsuka Y, Ohtahara S. Early infantile epileptic syndromes with suppression-bursts: early myoclonic encephalopathy vs. Ohtahara syndrome. Jpn J Psychiatry Neurol 1993;47:197-200.
Ogihara M, Kinoue K, Takamiya H, et al. A case of early infantile epileptic encephalopathy (EIEE) with anatomical cerebral asymmetry and myoclonus. Brain Dev 1993;15:133-9.
Ohno M, Shimotsuji Y, Abe J, Shimada M, Tamiya H. Zonisamide treatment of early infantile epileptic encephalopathy. Pediatr Neurol 2000;23:341-4.
Ohtahara S. Clinico-electrical delineation of epileptic encephalopathies in childhood. Asian Med J 1978;21:499-509.
Ohtahara S. Seizure disorders in infancy and childhood. Brain Dev 1984;6:509-19.
Ohtahara S, Ishida T, Oka E, Yamatogy Y, Inoue H. On the specific age-dependent epileptic syndromes: the early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst. No To Hattatsu 1976;8:270-80.
Ohtahara S, Ohtsuka Y, Yamatogi Y, Oka E. The early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst: developmental aspects. Brain Dev 1987;9:371-6.
Ohtsuka Y, Ohno S, Oka E. Electroclinical characteristics of hemimegalencephaly. Pediatr Neurol 1999;20:390-3.
Ohtahara S, Yamatogi Y. Epileptic encephalopathies in early infancy with suppression-burst. J Clin Neuro 2003;20(6):398-407.
Pedespan JM, Loiseau H, Vital A, et al. Surgical treatment of an early epileptic encephalopathy with suppression-bursts and focal cortical dysplasia. Epilepsia 1995;36:37-40.
Renier WO. The malignant epilepsies of childhood and adolescence. In: Aldenkamp AP, Dreifuss FE, Reiner WO, Suumeijer PBM, editors. Epilepsy in children and adolescence. Boca Raton: CRC Press, 1995.
Robain O, Dulac O. Early epileptic encephalopathy with suppression bursts and olivary-dentate dysplasia. Neuropediatrics 1992;23(3):162-4.
Schlumberger E, Dulac O, Plouin P. Early-infantile epileptic syndrome(s) with suppression-burst: nosological considerations. In: Roger J, Bureau M, Dravet CH, Dreifuss FE, Perret A, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood, and adolescence. London: John Libbey & Company Ltd; 1992:35-42.
Spreafico R, Angelini L, Binelli S, et al. Burst suppression and impairment of neocortical ontogenesis: electro-clinical and neuropathologic findings in two infants with early myoclonic encephalopathy. Epilepsia 1993;34:800-8.
Tatsuno M, Hayashi M, Iwamoto H, et al. [Autopsy case of Leigh's encephalopathy with wide lesions in central nervous system and early infantile epileptic encephalopathy with burst suppression] [Japanese]. No To Hattatsu 1984;16:68-75.
Tharp BR. Neonatal seizures and syndromes. Epilepsia 2002;43:2-10.
Tominaga I, Kaihou M, Kimura T, et al. Early infantile epileptic encephalopathy (Ohtahara syndrome) with poly-microgyria. Rev Neurol (Paris) 1993;149(10):532-5.
Williams AN, Gray RG, Poulton K, et al. A case of Ohtahara syndrome with cytochrome oxidase deficiency. Dev Med Child Neurol 1998;40:568-70.
Yamatogi Y, Ohtahara S. Early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-bursts, Ohtahara syndrome; its overview referring to our 16 cases. Brain Dev 2002;24:13-23.
Источник - ILAE, Ohtahara Syndrome