Эпилепсия и беременность
P Klein, AG Herzog
В этом обзоре рассматриваются особенности течения и ведения эпилепсии у женщин, которые касаются различных аспектов репродуктивной функции и здоровья женщины с эпилепсией.
Контрацепция
Фертильность
Акушерские риски
Приступы во время беременности
АЭП при беременности
Тератогенность
Мониторинг беременности у женщин с эпилепсией
Грудное вскармливание
Нейрокогнитивные последствия внутриутробного воздействия АЭП
Важно иметь представление о взаимодействии оральных контрацептивов и АЭП. Антиэпилептические препараты, обладающие свойством индукции энзимов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, фелбамат, топирамат, окскарбазепин и примидон) могут снизить эффективность гормональной контрацепции, причем это касается всех форм гормональных контрацептивов. При подозрении на недостаточную эффективность можно рекомендовать применение дополнительных методов контрацепции. Необходимо учитывать возможное взаимодействие с контрацептивами также и при смене АЭП. К препаратам, которые не обладают значимым фермент-индуцирующим эффектом, относятся габапентин, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин, вальпроаты и зонизамид. В свою очередь, возможно и обратное воздействие. Например, оральные контрацептивы существенно снижают уровень ламотриджина, вероятно, в результате воздействия на печеночный метаболизм препарата.
Рождаемость у женщин с эпилепсией в целом в 3-4 раза меньше, чем в общей популяции. В одном из исследований показано, что по сравнению со своими здоровыми сиблингами фертильность у женщины с эпилепсией составляет 37%, причем низкие значения относились и к замужним женщинам. Этому способствуют различные факторы. Одним из возможных механизмов является прямое воздействие приступов на гипоталамус, нарушающее овуляцию и приводящее к подъему уровня пролактина, которое отмечается сразу после ГТКП. Эпилепсия или ее лечение противоэпилептическими препаратами, воздействуя на гипоталамус и другие звенья эндокринной регуляции, могут приводить к менструальным нарушениям, ановуляторным циклам и поликистозу яичников. Например, в одном исследовании показано, что у большинства женщин с височной эпилепсией отмечаются менструальные нарушения, и у более трети из них имеются эндокринные репродуктивные расстройства. Одним из ключевых фактором низкой фертильности считается снижение либидо. В частности, исследования сексуальной дисфункции при эпилепсии показали, что у женщин с парциальной эпилепсией значимо снижен генитальный кровоток. При использовании некоторых АЭП может иметь значение индукция метаболизма печени и снижение несвязанных фракций половых гормонов.
У женщин с эпилепсией повышен риск акушерских осложнений. Чаще, чем в здоровой популяции, встречаются преждевременные роды, индукция родов, использование щипцов, кесарево сечение, мертворождение, низкий вес новорожденного. Перинатальная смертность в целом повышена при беременности, осложненной эпилепсией. Одним из возможных перинатальных осложнений у новорожденного является геморрагическая болезнь, вызванная АЭП у матери, если они являются индукторами ферментов. В этих случаях геморрагическая болезнь отличается от ее классической формы, поскольку проявляется раньше (<24 часов) и ее можно избежать превентивным использованием матерью витамина К. Истинная частота этого осложнения неизвестна. В настоящее время Американская Академия Неврологии рекомендует женщинами с эпилепсией и на АЭП, принимать витамин К (10 мг/день перорально), начиная с 36-й недели после гестации вплоть до родов. Это не отменяет, а дополняет текущие рекомендации Американской Ассоциации Педиатров, что каждый новорожденный должен получать 1 мг витамина К парентерально при рождении.
Приступы во время беременности
У 25-30% женщин, страдающих эпилепсией, частота приступов время беременности увеличивается, независимо от типа приступов и длительности заболевания. Если у женщины стабильное состояние и у нее ремиссия, появление приступов во время беременности маловероятно при продолжении адекватной АЭП терапии. Существует общее мнение, что генерализованные тонико-клонические приступы, сопровождающиеся ацидозом и гипоксемией, наносят ущерб плоду; воздействие парциальных приступов на плод в настоящее время неизвестно. Возникновение приступов в первом триместре несет наибольший риск врожденных пороков развития и задержки развития у будущего ребенка.
Практически у каждой женщины с эпилепсией, у которой количество приступов увеличивается во время беременности, при исследовании обнаруживается субтерапевтический уровень АЭП, что может объясняться плохой абсорбцией, снижением связывания белками плазмы, повышенным клиренсом лекарств, некомплаентностью, вызванной страхом неблагоприятного воздействия АЭП на плод. По этой причине, несвязанные (биологически активные) уровни АЭП должна быть измерены еще до зачатия и использоваться для последующего сравнения с измерениями в начале каждого триместра и в последние 4 недели беременности у женщин с контролируемыми приступами, и еще чаще у пациенток с повторяющимися приступами. Уровни АЭП должны измеряться еще чаще при приеме ламотриджина, поскольку недавно было показано, что его концентрация снижается при беременности на 60-90%. Однако окончательное решение об изменении дозы АЭП должно приниматься с учетом клинических данных. Более частый мониторинг АЭП должен проводиться в первые несколько недель после родов, поскольку терапевтические уровни АЭП могут стать токсическими на фоне значительных физиологических изменений, которые происходят после завершения беременности.
Прекращение приема АЭП до беременности не всегда оправдано, однако такая возможность может рассматриваться у женщин с хорошо контролируемыми приступами. Согласно рекомендациям Американской Академии Неврологии, можно отменять АЭП у пациентов с ремиссией в течение 2-5 лет, с нормальным неврологическим статусом и без изменений в ЭЭГ. Риск возобновления приступов наибольший в течение первых 6 месяцев после прекращения приема, поэтому зачатие следует планировать не ранее, чем через полгода после полной отмены АЭП.
Все АЭП, применяемые в настоящее время, попадают в категорию беременности С или D. Врожденные аномалии были зарегистрированы при использовании всех существующих АЭП. Проспективные международные исследования показали, что процент мальформаций среди младенцев, которые подвергались воздействию АЭП со стороны матери, в три раза выше по сравнению с детьми, которые не подвергались воздействию АЭП (соответственно 9% и 3.1%). Заболеваемость увеличивается при политерапии и с увеличением общей суточной дозы. У потомства женщин с эпилепсией выше частота как больших врожденных аномалий, таких, как дефекты нервной трубки, пороки сердца, микроцефалия, расщелина губы и неба, урогенитальные дефекты, задержки развития, так и малых аномалий, в частности, черепно-лицевых, пальцевых, гипоплазии ногтей. Тератогенность, скорее всего, имеет многофакторный характер, может являться результатом генетической предрасположенности, свободных радикалов как промежуточных продуктов метаболизма АЭП, дефицита ферментов, приводящего к накоплению токсических промежуточных продуктов распада АЭП, а также дефицита фолиевой кислоты, вызванной АЭП. В одной из недавних публикаций оценивалась частота врожденных мальформаций (включая малые) у потомства более чем 120 000 женщин с эпилепсией, и авторы пришли к выводу, что характер пороков развития у таких новорожденных связан скорее с приемом противосудорожных препаратов во время беременности, чем с эпилепсией как заболеванием.
Таким образом, наилучший и желательный режим ведения беременности заключается в монотерапии АЭП, при которой приступы контролируются при максимально низкой эффективной дозе препарата.
Дефекты нервной трубки чаще всего встречаются у детей матерей, которые принимают вальпроаты (1%-2%) или карбамазепин (0,5%), поэтому во время беременности следует избегать приема этих препаратов, и тем более их комбинации. Исследования показали, что добавка фолиевой кислоты снижает первичный и вторичный риск развития дефектов нервной трубки у детей женщин, которые не принимают АЭП. Подобных доказательных данных по детям матерей, принимающих АЭП, пока недостаточно, но, несмотря на это, ААН рекомендует, чтобы каждая женщина с эпилепсией детородного возраста получала добавки фолатов не менее 0,4 мг/сутки для первичной профилактики дефектов нервной трубки и 5 мг/день для вторичной профилактики.
Что касается новых АЭП, данных о частоте врожденных мальформаций в целом пока недостаточно, но последние данные из реестра беременных по ламотриджину показали, что дети матерей, принимающих АЭП, имеют примерно такой же риск развития мальформаций (1.8%), как и в общей популяции. Эти цифры значительно расходятся с данными по детям, матери которых принимали ламотриджин как часть политерапии приступов, и где частота врожденных мальформаций составляла 4.3% (исключались случаи политерапии с вальпроатами). Данные реестра беременных по габапентину показывают отсутствие более высокого риска побочных действий для матери и плода. Тем не менее, следует с осторожностью подходить к этим обнадеживающим результатам, поскольку размер выборки пока недостаточный, чтобы достоверно исключить повышенную частоту возникновения мальформаций.
Мониторинг беременности у женщин с эпилепсией
Из-за потенциального риска мальформаций у плода с внутриутробным воздействием АЭП, будущие родители должны получить консультацию, проинформированы о рисках, и им следует предложить соответствующий скрининг. Это особенно важно, если у одного из родителей в анамнезе есть врожденное нарушение. Для раннего обнаружения дефекта нервной трубки необходимо провести ультразвуковое исследование на 10-12 неделе беременности. У женщин с эпилепсией следует также провести пренатальное тестирование уровней материнского альфа-фетопротеина на 14-16 неделе гестационного возраста, и ультразвуковое исследование высокого разрешения на 16-20 неделе для дальнейшей оценки плода на предмет больших структурных аномалий. В зависимости от результатов, может потребоваться амниоцентез с измерением уровней альфа-фетопротеина и ацетилхолинэстеразы.Содержание противоэпилептических препаратов в грудном молоке обратно пропорционально их способности к связыванию с белками. Решение о грудном вскармливании принимается в индивидуальном порядке. Следует информировать мать о том, что прием АЭП не является абсолютным противопоказанием к грудному вскармливанию. Концентрация АЭП в крови у младенцев на грудном вскармливании может находиться на терапевтическом уровне, однако частота побочных действий в отношении печени и крови крайне мала. Однако, если мать принимает АЭП с седативным эффектом (фенобарбитал, примидон или бензодиазепины), необходим мониторинг состояния младенца для исключения чрезмерной седации и плохого аппетита, при возникновении которых грудное вскармливание должно быть приостановлено.
Нейрокогнитивные последствия внутриутробного воздействия АЭП
Интеллектуальное развитие у детей, рожденных от матерей, принимающих АЭП во время беременности, являлось и является предметом активных исследований, однако многим из них не хватало доказательной базы. Сейчас проводится большое исследование под эгидой Национального института здоровья (NIH), призванное оценить в долговременной перспективе нейрокогнитивные функции у детей, матери которых находятся на монотерапии карбамазепином, вальпроатами, фенитоином или ламотриджином. В частности, одно из последних исследований показывает отсутствие влияние на интеллект детей монотерапии карбамазепином во время беременности.
Adapted from: Klein P and Herzog AG. Endocrine aspects of partial seizures. In: Schachter SC, Schomer DL, eds. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego, CA: Academic Press; 1997. p. 207-232.
With permission from Elsevier (www.elsevier.com).
Reviewed February 2004 by Cynthia Harden, MD, Weill Cornell Medical College.