Обзор антиэпилептических препаратов*
Ley Sander
National Society for Epilepsy, Chalfont St Peter, Bucks, and Institute of Neurology, University College London, National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London
- "Старые" и "новые" АЭП
• Вальпроаты • Вигабатрин
• Габапентин
• Зонизамид
• Карбамазепин • Клобазам • Клоназепам
• Лакозамид • Ламотриджин • Леветирацетам
• Окскарбазепин
• Пирацетам • Прегабалин • Примидон
• Руфинамид
• Стирипентол
• Тиагабин • Топирамат
• Фелбамат • Фенитоин • Фенобарбитал
• Этосуксимид
- Исследования новых препаратов
Общепринятые антиэпилептические препараты (АЭП) – те, которые были лицензированы до 2000 года. К настоящему времени по этим препаратам накоплен существенный объем знаний. Их фармакокинетические свойства приведены в Таблице I, а показания и рекомендуемые дозы у детей, подростков и взрослых в Таблицах II и III соответственно. Препараты не обладают полной безопасностью, их оптимальное использование должно основываться на оценке соотношения доза-эффект и идиосинкразической токсичности (Таблица IV). Клиническое использование каждого препарата будет рассмотрено с точки зрения практических проблем, которые могут встречаться при их ежедневном применении.
За последние девять лет в Великобритании стали доступны семь новых АЭП. В хронологическом порядке (сертификация) это следующие препараты – окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин, зонизамид, стирипентол, руфинамид и лакозамид. Два из них (руфинамид и стирипентол) были лицензированы как орфанные препараты для специфических эпилептических синдромов. Еще один препарат – фелбамат, доступен в других странах. Другие препараты находятся на различной стадии испытаний.
Конечной целью лечения является полный контроль приступов в отсутствие побочных эффектов, в этом отношении новые АЭП не полностью оправдывают ожидания. Только у небольшой части пациентов с хронической эпилепсией удалось достичь полной ремиссии при помощи новых АЭП. Несмотря на первоначальные заявления и ожидания, профиль «безопасности» новых АЭП незначительно лучше, чем у «традиционных» АЭП. Ввиду недостаточного времени наблюдения пока нет достаточной информации о хронических побочных эффектах новых препаратов.
Вальпроат натрия (вальпроевая кислота)
Вальпроат натрия является АЭП широкого спектра действия, будучи особенно эффективным при идиопатических генерализованных эпилепсиях. Механизм действия недостаточно известен. По всей видимости, его антиэпилептический эффект во многом схож с действием фенитоина и карбамазепина, ограничивая непрерывно повторяющиеся нейронное разряды посредством воздействия на натриевые каналы. Вальпроаты, однако, обладают еще и ГАМК-эргическим действием.
Стартовая доза вальпроата для взрослых и подростков составляет 500 мг/день в течение одной или двух недель, с дальнейшим увеличением у большинства пациентов до 500 мг дважды в день. Форма выпуска с контролируемым высвобождением может приниматься раз в день. Поскольку для достижения полной эффективности препарата необходимо его применение на протяжении нескольких недель, частые изменения дозировки на начальном этапе нежелательны. Так как у вальпроата нет прямо пропорциональной зависимости концентрация-эффект-токсичность, а дневные вариации уровней достаточно велики, рутинный мониторинг не особо эффективен, за исключением случаев, когда надо убедиться в следовании пациента назначенному лечению.
Побочные эффекты вальпроата натрия включают дозозависимый тремор, прибавку в весе (из-за повышения аппетита), выпадение волос (обычно временное) и нарушения менструального цикла, вплоть до аменореи. Есть сообщения о развитии у некоторых пациентов поликистоза яичников. Седация является нечастой жалобой, изредка могут развиться ступор и энцефалопатия вследствие сопутствующего недостатка карнитина. Гепатотоксичность встречается у одного из 20 000. Наибольшему риску подвержены дети до 3 лет, получающие политерапию АЭП. Гиперазотемия без признаков поражения печени отмечается у 20% пациентов. Она обычно преходящая, но иногда может проявляться спутанностью, тошнотой и рвотой, «помутнением» сознания. К другим спорадическим проблемам относятся тромбоцитопения и панкреатит. Вальпроаты более тератогенны, чем другие часто используемые АЭП, что необходимо учитывать у женщин детородного возраста.
Вальпроат натрия может ингибировать ряд метаболических процессов в печени, включая оксидацию, конъюгацию и эпоксидные реакции. Мишенями могут являться другие АЭП, особенно фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и ламотриджин. Аспирин вытесняет вальпроат натрия с мест его связывания в белках плазмы и ингибирует его метаболизм. Вальпроат натрия не взаимодействует с гормональными компонентами оральных контрацептивов.Вигабатрин сейчас является средством последнего выбора у пациентов с парциальными приступами. Он, однако, представляет собой препарат первого выбора в лечении инфантильных спазмов, в особенности тех, которые вызваны туберозным склерозом. Вигабатрин бесполезен при первично генерализованной эпилепсии и может ухудшать миоклонические приступы. Толерантность развивается у одной трети больных. Механизм действия заключается в увеличении уровня ГАМК посредством необратимого торможения ГАМК-аминотрансферазы.
Рекомендованная доза 1000-2000 мг/день, иногда могут понадобиться дозы до 4000 мг/день в два приема. Лечение необходимо начинать с низких доз (250-500 мг/день), с медленной повышающей титрацией на протяжении нескольких недель до достижения терапевтического эффекта. Слишком быстрая титрация повышает риск развития побочных явлений.
Добавление вигабатрина снижает концентрацию в плазме фенитоина. Механизм неизвестен, возможно является следствием уменьшения абсорбции фенитоина. Обычно это несущественно с клинической точки зрения, однако может понадобиться увеличение дозы фенитоина, если приступы учащаются вскоре (несколько недель) после назначения вигабатрина. Следствием этого эффекта является то, что концентрации фенитоина увеличиваются после отмены сопутствующего лечения вигабатрином. У вигабатрина нет других известных фармакологических взаимодействий. Нет необходимости в измерении концентраций в плазме для подбора дозы.
Седация, головокружение и головная боль являются наиболее частыми побочными эффектами, в особенности при увеличении дозы. Часто развивается толерантность, симптомы исчезают сами. Избежать этих симптомов можно, увеличивая дозу медленно. Аллергическая кожная сыпь встречается крайне редко. У 10% принимающих вигабатрин развиваются изменения в настроении, обычно ажитация, описывается «дурное настроение», поведенческие нарушения, депрессия или, реже, параноидальные и психотические симптомы. Сужения зрительного поля были вызваны длительным применением вигабатрина у 40-50% больных, что ограничивает его использование только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает риск.
Габапентин рассматривается в качестве препарата второго выбора в лечении парциальных приступов и бесполезен при других типах. Механизм действия неизвестен. Он взаимодействует со специфическим участком мозга, обладающим высокой степенью сродства и связывания, но который пока функционально не идентифицирован. По всей видимости, он каким-то образом связан с системой переноса лейцина через клеточные мембраны нейронов и может увеличивать внутриклеточное содержание ГАМК.
Начальные дозы 300-400 мг/день, титрация заключается в еженедельном увеличении дозировки вплоть до 1800-2400 мг/день на первое время. Оптимальная дозировка пока еще неясна, хотя на сегодняшний день максимально рекомендуемая доза составляет 3600 мг/день. Эффективность более высоких доз сейчас изучается. В свете короткого времени полувыведения рекомендуется трехкратный ежедневный прием препарата.
Габапентин не метаболизируется, не связывает белки и не индуцирует печеночные энзимы. Его потенциал в плане лекарственного взаимодействия незначителен и в настоящее время нет клинических наблюдений его взаимодействия с другими препаратами. Таким образом, габапентин может являться полезным дополнением к основному препарату у пациентов с высоким риском лекарственного взаимодействия. Нет необходимости измерять концентрацию габапентина в плазме крови для определении дозировки.
Побочные эффекты габапентина относятся в основном к ц.н.с., включают сонливость, головокружение, диплопию, атаксию и головные боли. Изредка препарат может учащать приступы, в особенности миоклонические. В настоящее время нет данных о том, что габапентин может вызывать серьезные идиосинкразические реакции.
Зонизамид является аналогом сульфонамида, который ингибирует карбоновую ангидразу, вероятно блокирует распространение эпилептических разрядов. Считается, в основе этого эффекта лежит воздействие на вольтаж-зависимые натриевые каналы.
Он применяется как препарат второго выбора у пациентов с парциальными приступами (без или со вторичной генерализацией). Имеются единичные сообщения о его эффективности при других типах приступов, в частности миоклонических, однако требуются дальнейшие исследования для их подтверждения.
Рекомендуемые дозы – от 200 до 500 мг/день. Начинать терапию у большинства пациентов необходимо со 100 мг/день однократно, титруя вверх каждые две недели на 100 мг/день, до достижения контроля над приступами или появления симптомов побочного действия. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат один раз в сутки.
Зонизамид не влияет на уровни карбамазепина, барбитуратов или вальпроатов, но может увеличить концентрацию в плазме фенитоина на 10-15%. Метаболизм зонизамида, в свою очередь, индуцируется карбамазепином, барбитуратами и фенитоином. Поэтому при назначении совместно с этими препаратами, могут потребоваться более высокие дозы зонизамида.
К побочным симптомам относятся головокружение, сонливость, головные боли, снижение аппетита, тошнота и рвота, снижение веса, кожная сыпь, возбудимость, нарушение концентрации, внимания, утомляемость. Эти симптомы обычно преходящие, зависят от дозы и скорости титрации. Сообщается об образовании камней в почках. Не рекомендуется женщинам детородного возраста, поскольку есть данные, настораживающие в плане тератогенности.Карбамазепин показан при парциальных и генерализованных тонико-клонических приступах. Он неэффективен, и даже может ухудшать течение заболевания у пациентов с абсансами и миоклоническими приступами. По всей видимости, механизм действия карбамазепина заключается в подавлении повторяющегося возбуждения в деполяризованных нейронах, посредством блокады натриевых каналов.
Карбамазепин должен назначаться в низких стартовых дозах (100-200 мг ежедневно) для развития толерантности к возможным побочным воздействиям на центральную нервную систему. Далее доза может увеличиваться с шагом в 1-2 недели на 100-200 мг/день для поддержания количества, которое сможет полностью контролировать судорожное заболевание.
Наиболее частыми побочными эффектами карбамазепина являются диплопия, головная боль, головокружение и рвота, что может являться следствием образования в процессе метаболизма его активного метаболита 10,11-эпокси-карбазепина. Пиковые уровни часто приводят появлению преходящих побочных действий в течение примерно 2 часов после приема. В таком случае у ряда пациентов возникает необходимость приема препарата 3 или 4 раза в день. Этих проблем можно избежать назначением специальных форм выпуска, которые контролируют высвобождение препарата, позволяя принимать его только один или два раза в день.
Карбамазепин может вызывать ряд идиосинкразических реакций, чаще всего сыпь, которая наблюдается у 10% больных. Титрация низкими дозами может уменьшить риск. Реже возникают более серьезные кожные повреждения, включая мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона. Может наблюдаться мягкая обратимая лейкопения, однако она не требует прекращения терапии, если не сопровождается признаками инфекции или нет резкого снижения количество клеток. Дискразия крови и токсический гепатит отмечаются очень редко.
Долговременные проблемы при приеме карбамазепина встречаются редко. При высоких уровнях препарат может иметь антидиуретическое, гормоноподобное действие с задержкой жидкости у пациентов с сердечной недостаточностью или у очень пожилых. Легкая гипонатриемия протекает без симптомов, однако если натрий в сыворотке падает ниже 125 ммоль/л, у пациента может развиться спутанность, периферический отек и ухудшение в плане контроля над приступами. Иногда наблюдаются осложнения в виде орофациальных дискинезий и сердечных аритмий.
Обладая собственным метаболизмом, карбамазепин может усиливать клиренс ряда других жирорастворимых препаратов, включая оральные контрацептивы, что вынужденно приводит у большинства женщин к необходимости ежедневной дозы эстрогена в 50 мкг или выше. К другим препаратам, которые могут взаимодействовать с карбамазепином, относятся вальпроат натрия, этосуксимид, кортикостероиды, антикоагулянты, антипсихотики и циклоспорин. Препараты, которые ингибируют метаболизм карбамазепина, увеличивая токсичность, включают фенитоин, циметидин, даназол, декстропропоксифен, дилтиазем, эритромицин, изониазид, верапамил и вилоксазин. Менее частое нейротоксическое взаимодействие с литием (спутанность, дезориентация, сонливость, атаксия, тремор, гиперрефлексия) не связано с нарушением концентрации одного из препаратов.
Существенная вариабельность концентраций карбамазепина у каждого данного пациента в течение дня – вплоть до 100% значений при использовании стандартных форм выпуска лекарства – делает интерпретацию уровней проблематичной. У большинства больных дозы можно адекватно титровать на основании только клинических данных. Исключением являются пациенты с когнитивными расстройствами, пациенты, которые, вероятно, некомплаентны (не соблюдают назначенную терапию), или использующие «коктейль» из АЭП, когда препараты влияют друг на друга.Клобазам является полезным вспомогательным препаратом при рефрактерной эпилепсии, хотя и в большинстве случаев будет развиваться толерантность к его антиэпилептическому действию. Тем не менее, у значительной части пациентов (10-15%) наблюдается и поддерживается длительное время полная ремиссия. Имеются ряд наблюдений, показывающих, что назначение клобазама с перерывами снижает вероятность развития толерантности. Кратковременное назначение, например по 10-20 мг ежедневно в течение 3-7 дней может быть полезным у женщин с катамениальными приступами и как «прикрытие» для особых дней (праздники, венчание, хирургические процедуры). Одиночная доза в 20-30 мг может иметь профилактический эффект, если принимается непосредственно сразу после первого приступа у пациентов, страдающих регулярными кластерами комплексных парциальных или вторично-генерализованных приступов.
Структурно клобазам отличается от других бензодиазепинов, и это может являться причиной того, что он в меньшей степени вызывает седацию. Тем не менее, часто сообщается об утомляемости, повышенной возбудимости и депрессии. Иногда описываются поведенческие нарушения, жалобы на снижение настроения, особенно у пациентов, испытывающих затруднения с обучением – вероятно, следует избегать назначения клобазама у таких больных. К возможным проблемам относится появление (учащение) приступов при отмене препарата.
Клоназепам эффективен при абсансах, миоклониях и тонико-клонических приступах. Однако седация и толерантность в значительной степени снижают полезный эффект от применения клоназепама. При довольно невысокой доле больных с хорошим эффектом на клоназепам, почти у 50% пациентов отмечается учащение приступов после отмены препарата. Поэтому клоназепам в настоящее время имеет ограниченное применение в лечении эпилепсии, в основном у больных с рефракторными миоклоническими приступами. Так же, как и другие бензодиазепины, у больных с трудностями в обучении клоназепам следует назначать в последнюю очередь.
Лакозамид является препаратом второго выбора при парциальной эпилепсии у пациентов старше 16 лет. Его предполагаемый механизм действия отличается от механизмов всех других АЭП. Считается, что он усиливает медленную инактивацию натриевых каналов и модулирует ответ медиатора протеина-2 (CRMP-2), хотя в какой мере этим обусловлен антиэпилептический эффект – неизвестно.
Рекомендуемые – от 200 до 400 мг/день в два приема. Начинать необходимо с 50-100 мг/день и увеличивать на 50 мг/день каждые 1 или 2 недели.
Нет известных лекарственных взаимодействий. Наиболее распространенные побочные эффекты – головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Идиосинкразические реакции не описаны. Препарат должен применяться с осторожностью у пациентов с известными нарушениями сердечной проводимости, поскольку у некоторых больных он увеличивает интервал P-R.Ламотриджин является препаратом первого выбора у пациентов с парциальными приступами и генерализованными приступами. Механизм его действия, вероятно, заключается в модуляции натриевых каналов и блокировании высвобождения глютамата.
Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг. Эта доза назначается попеременно через день при совместном применении с вальпроатом натрия, и ежедневно в случае монотерапии или совместном использовании с иными лекарствами. Максимальная рекомендованная доза составляет 400-500 мг/день в два приема. Дозу необходимо увеличивать постепенно на протяжении нескольких недель, поскольку быстрая титрация может вызывать побочные действия, в частности кожную сыпь.
По всей видимости, ламотриджин не взаимодействует с другими АЭП, хотя может увеличивать содержание 10,11-эпокси-карбазепина, который является активным метаболитом карбамазепина. Тем не менее, индукторы печеночных энзимов могут усиливать клиренс ламотриджина, уменьшая период его полувыведения. Отсюда, более высокие дозы ламотриджина должны применяться при совместном назначении с индукторами энзимов, такими как фенитоин и карбамазепин. Ингибиторы печеночных энзимов, такие как вальпроаты натрия, блокируют метаболизм ламотриджина, - поэтому следует снизить дозу ламотриджина при совместном назначении с этими препаратами. Оральные контрацептивы могут усилить метаболизм ламотриджина.
Головная боль, сонливость, атаксия, диплопия, тошнота и головокружение являются наиболее частыми побочными эффектами при лечении ламотриджином, особенно во время повышении его дозы. Кожная сыпь является наиболее частой идиосинкразической реакцией, отмечается у 5% больных. Вероятность ее выше при высоких дозах, а также комбинированном лечении с вальпроатом натрия. Гораздо реже ламотриджин может вызывать более выраженные идиосинкразические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, апластическую анемию и печеночную недостаточность.
Леветирацетам (производное пирацетама) является препаратом широкого спектра, показан как препарат первого выбора или как вспомогательная терапия. Механизм действия недостаточно ясен.
Рекомендуемые дозы – от 1000 до 3000 мг/день в два приема. Начинать необходимо с 500 мг/день (в два приема), с увеличением на 250-500 мг/день каждую неделю до достижения на первом этапе дозы 1000-1500 мг/день.
Леветирацетам в целом хорошо переносится, идиосинкразические побочные эффекты не описаны. Наиболее распространенными симптомами побочного действия являются сомноленция, головокружение, астения, атаксия, инсомния, поведенческие проблемы (в частности, возбудимость, которая носит преходящий характер). Определенные фармакокинетические взаимодействия неизвестны, хотя имеются отдельные сообщения о фармакодинамическом взаимодействии с карбамазепином и фенитоином.
Окскарбазепин, 10-кето аналог карбамазепина, имеет сходный механизм действия и показания к назначению. Эффективен при парциальных приступах (со или без вторичной генерализации), может ухудшить абсансы и миоклонические приступы.
Рекомендуемые дозы – от 600 до 2400 мг/день в два приема. Стартовать терапию окскарбазепином необходимо с 300 мг/день и увеличивать на 300 мг/день каждую неделю, до достижения 900 мг/день на первом этапе.
Окскарбазепин слабо индуцирует энзимы печени, так что, скорее всего, имеет меньше лекарственных взаимодействий, чем карбамазепин. При сочетании с оральными контрацептивами для предотвращения беременности рекомендуется увеличить их дозу. Окскарбазепин проявляет меньшую аутоиндукцию, чем карбамазепин. Его профиль безопасности похож на профиль карбамазепина, за исключением гипонатриемии, которая более выражена при приеме окскарбазепина, однако аллергические кожные реакции встречаются реже. Есть признаки тератогенности, полученные на животных моделях, особенно на высоких дозах, поэтому нужна особая осторожность при назначении женщинами детородного возраста.Пирацетам показан только как вспомогательное средство в лечении рефрактерного миоклонуса. Он бесполезен в лечении других типов приступов. Механизм действия неизвестен. Обычная стартовая доза 7.2 г в ежедневно в 2-3 приема, с увеличением каждую неделю на 4.8 г/день в соответствии с клиническим ответом. Эффективные дозы варьируют от 12 до 24 граммов в день, и такой большой объем является одним из лимитирующих факторов в применении препарата. Пирацетам в целом хорошо переносится. Наиболее частые побочные эффекты – диарея, прибавка веса, инсомния и депрессия. Есть сообщения о гиперкинезии при очень высоких дозах. Нет данных по взаимодействию пирацетама с другими препаратами.
Прегабалин был лицензирован как вспомогательная терапия при рефрактерной парциальной эпилепсии. По свойствам он примыкает к габапентину, является также структурным аналогом нейротрансмиттера ГАМК. Модулирует кальциевые каналы, связываясь с субъединицей Ca+, что, считается, лежит в основе его антиэпилептического механизма
Рекомендуемые дозы – от 150 до 600 мг/день в два приема. Стартовать обычно терапию необходимо с 50 или 75 мг/день и увеличивать на 50 мг/день каждые 2 недели, до достижения 600 мг/день в зависимости от клинической картины. Прегабалин доступен в таблетках по 25, 50, 75, 100, 150, 200 и 300 мг.
Прегабалин хорошо переносится, идиосинкразические побочные эффекты не описаны. Среди побочных симптомов наиболее часто встречаются головокружение, сонливость, атаксия, тремор и диплопия. При длительном применении может отмечаться прибавка веса, особенно на высоких дозах. Нет известных лекарственных взаимодействий.
Помимо эпилепсии, прегабалин назначается также при нейропатической боли, есть данные о его эффективности при генерализованных тревожных расстройствах.Примидон метаболизируется до фенобарбитала и имеет сходную с ним эффективность, но отличается в худшую сторону по толерантности. В целом, нет особых оснований предпочитать примидон фенобарбиталу, когда рассматривается вопрос о назначении барбитуратов.
Тиагабин является препаратом второго выбора для парциальных приступов, со вторичной генерализацией или без нее. Он не помогает при других типах приступов. Тиагабин увеличивает ГАМК, ингибируя его обратный захват в глиальных клетках.
Рекомендуемая доза составляет 30-45 мг в день, иногда используют более высокие дозы (до 80 мг/день). Начинать необходимо с 10 мг/день в два раздельных приема, увеличивая на 5-10 мг/день каждые 2 недели с достижением на первом этапе дозы 30 мг/день. Дозы свыше 30 мг/день распределяются на три приема.
Тиагабин не влияет на уровни карбамазепина или фенитоина, но может снизить концентрацию в плазме вальпроатов примерно на 10%, что вряд ли может иметь клиническое значение. Однако АЭП - индукторы энзимов могут уменьшить период полувыведения тиагабина, поэтому в случаях назначения тиагабина совместно с такими АЭП ежедневная доза тиагабина должна быть разделена на три приема с самого начала лечения.
К побочным эффектам тиагабина относится в первую очередь влияние на центральную нервную систему, встречается чаще в период титрации, проявляется обычно седацией, головной болью, утомляемостью и головокружением. Изредка отмечаются тремор, диарея, возбудимость, спутанность, депрессия. Имеются отдельные
Топирамат сейчас сертифицирован как препарат первого выбора у пациентов с парциальными приступами (без или со вторичной генерализацией) и генерализованными приступами. Является сульфатзамещенным производным фруктозы. На сегодняшний день предполагается пять возможных механизмов действия. Это сильный блокатор вольтаж-зависимых натриевых каналов, влияет также на ГАМКА-рецепторы. В дополнение к этому он блокирует ряд глютаматных рецепторов, модулирует кальциевые каналы и является слабым ингибитором карбон ангидразы, однако неясно, имеет ли это отношение к антиэпилептическому действию.
Рекомендованы дозы от 75 до 300 мг, хотя у некоторых пациентов отмечается эффект от доз вне этого диапазона. Рекомендуется стартовая доза 25 мг раз в день, с последующей титрацией каждые 2 недели с добавлением 25 мг/день до достижения 200 мг/день в два приема. После этого доза может увеличиваться на 50 мг каждую неделю до достижения контроля над приступами или появления побочных действий.
Топирамат имеет линейную фармакокинетику с низкими уровнями связывания белков. Он минимально взаимодействует с другими АЭП, хотя индукторы энзимов печени усиливают его метаболизм. Поэтому дозы топирамата должны быть снижены, если пациентам назначается дополнительно карбамазепин или фенитоин.
Большинство острых и дозозависимых побочных эффектов топирамата относятся к центральной нервной системе. Включают головокружение, сонливость, головные боли, возбудимость, замедление когнитивных процессов и нарушения речи. Они являются обычно преходящими и у некоторых пациентов зависят от дозы и скорости титрации. Сообщалось также о парестезиях, почечных камнях, что, возможно, является следствием ингибирующего влияния топирамата на карбон ангидразу. Пациенты, которым назначен топирамат, должны принимать больше жидкостей для снижения риска появления почечных камней. Потеря в весе наблюдается у 40% пациентов и обычно не представляет медицинской проблемы. Пока нет сообщений об идиосинкразических эффектах. Обнаружен тератогенный эффект топирамата в ряде экспериментов у животных, поэтому он не рекомендуется у беременных или планирующих беременность женщин.
Руфинамид лицензирован как орфанный препарат для синдрома Леннокса-Гасто в качестве вспомогательной терапии. Является производным триазола , не связан ни с какими другими АЭП. Механизм действия неизвестен.
Стирипентол лицензирован как орфанный препарат для лечения тяжелой миоклонической эпилепсии младенческого возраста в сочетании с вальпроатом и клобазамом. Он представляет из себя ароматический алкоголь, не связан ни с какими другими АЭП. Механизм действия неизвестен.
Фенитоин
Фенитоин можно использовать при парциальных и тонико-клонических приступах, однако в настоящее время он редко назначается в качестве первого препарата из-за его токсичности и кинетического профиля. Основным механизмом антиэпилептического действия, по всей видимости, является блокада натриевых каналов.
Фенитоин кинетически очень нестабилен в терапевтических дозах. Соответственно, при концентрации около 60 мкмоль/л дальнейшее умеренное увеличение дозы может вызывать неожиданно высокий подъем уровней, сопровождаясь нейротоксичностью. И наоборот, уровни, которые резко падают при умеренном снижении дозы, могут приводить к неожиданному ухудшению контроля над приступами. Одна и та же концентрация в крови может соответствовать различной дозировке у разных пациентов.
Стартовая доза в 5 мг/кг веса тела позволяет обеспечить уровень в необходимом диапазоне 40-80 мкмоль/л у большинства пациентов. У некоторых, однако, наблюдается сатурация и нейротоксический эффект. Другим требуются более высокие дозы, в частности, лицам, у которых наблюдается индукция энзимов вследствие алкогольной зависимости. При уровне 20 мкмоль/л, можно пробовать увеличение дозы не более 100 мг, при концентрациях 20-40 мкмоль/л увеличение не более 50 мг ежедневно, если концентрация выше 40 мкмоль/л – увеличение доза на 25 мг в день.
Фенитоин вызывает ряд дозозависимых и идиосинкразических побочных действий, включая сыпь, гепатотоксичность и дискразию крови. Обратимые косметические изменения (гиперплазия десен, акне, гирсутизм, огрубление черт лица),, хотя и невыраженные, но вызывают массу жалоб. Симптомы нейротоксичности (сонливость, дизартрия, тремор, атаксия, когнитивные нарушения), похоже, развиваются при уровнях выше 80 мкмоль/л. Диагноз фенитоиновой токсичности ставится на основании клинических данных, а не на основе высоких цифр концентраций. Пациент будет жаловаться на замедление мыслительных процессов, неустойчивость, неврологическое обследование выявляет мозжечковую симптоматику. Перманентное поражение мозжечка может быть признаком хронической токсичности, поэтому важно обследовать пациента регулярно. У некоторых больных на МРТ можно видеть мозжечковую атрофию. Выраженная фенитоиновая токсичность может сопровождаться парадоксальным учащением приступов.
Фенитоин является индуктором энзимов ряда жирорастворимых препаратов, включая карбамазепин, вальпроат натрия, этосуксимид, антикоагулянты, стероиды и циклоспорин. Поскольку его метаболизм нелинейный, препарат может являться мишенью для таких лекарств, как аллопуринол, амиодарон, циметидин, имипрамин и некоторые сульфонамиды. Изменения связывания белков, взаимодействие с АЭП имеют клиническое значение, только если присутствует сопутствующая ингибиция энзимов, как в случае комбинации фенитоина и вальпроата натрия.
Фелбамат - это дикарбамат, тесно примыкает к мепробамату. Точный механизм действия неизвестен, но, по всей видимости, он повышенный «порог приступов» и подавляет распространение эпилептической активности.
Является эффективными препаратом широкого спектра, одна из-за профиля безопасности применяется как средство последнего выбора у пациентов с резистентной эпилепсией, в первую очередь при синдроме Леннокса-Гасто. Обычная доза – от 2400 до 4800 мг/день. У большинства пациентов рекомендуется начинать терапию с 400 мг/день один раз в сутки, титруя вверх на 400 мг/день каждые две недели, до достижения дозы 2400 мг/день, распределенной на два или три приема. После этого доза может еще увеличиваться на 600 мг/день каждую неделю до достижения контроля над приступами или появления побочных симптомов.
Фелбамат обладает значительным лекарственным взаимодействием с фенитоином, карбамазепином и вальпроевой кислотой: концентрация в плазме фенитоина повышается на 20% при назначении фелбамата; концентрация карбамазепина снижается на 20-25%, однако параллельно увеличивается концентрация 10,11-эпокси-карбазепина, его метаболита; концентрация в плазме вальпроата увеличивается на 50%. Точный механизм лекарственного взаимодействия неизвестен. Степень взаимодействия может потребовать коррекции дозировок. Метаболизм фелбамата индуцируется карбамазепином и фенитоином, соответственно при совместном назначении этих препаратов могут потребоваться более высокие дозы фелбамата.
Среди побочных эффектов терапии фелбаматом наиболее часто описывают неврологические (диплопия, инсомния, головокружение, головные боли и атаксия) и желудочно-кишечные (анорексия, тошнота и рвота). Значительным проблемой, ограничивающей применение фелбамата, является возможность развития апластической анемии и печеночной недостаточности, с вероятностью 1 на 4000. Следовательно, назначать фелбамат необходимо с осторожностью, тщательно взвешивая пользу и риски.Фенобарбитал зарекомендовал себя в лечении парциальных и тонико-клонических приступов, однако в развитых странах в качестве препарата первого выбора в настоящее время используется редко, поскольку потенциально нейротоксичен. Его антиэпилептический эффект, вероятно, обусловлен посредством потенциации ГАМК-торможения, связываясь с определенными локусами на ГАМК-рецепторах.
Фенобарбитал легко использовать клинически. Для минимизации седации надо начинать с низкой дозы (30 мг у подростков и взрослых), с последующим постепенным увеличением (15-30 мг на каждый шаг) в соответствии с клиническими требованиями. Значение измерений уровней фенобарбитала ограничено, поскольку концентрации, соответствующие оптимальному лечебному эффекту, существенно варьируют. В дополнение к этому, развитие толерантности к побочным эффектам на ЦНС еще более затрудняет определение токсического порога. Тем не менее, выявление неожиданно низких или высоких концентраций при неблагоприятном течении может служить основанием для коррекции терапии.
Наибольшей проблемой в клиническом использовании фенобарбитала являются его воздействие на когнитивные способности, настроение и поведение. Он может вызывать усталость, мышечную слабость у взрослых и инсомнию, гиперактивность и агрессию у детей (иногда у пожилых). Легкие нарушения памяти, настроения, способности к обучению могут иметь место в обеих группах. Депрессия может явиться следствием длительного применения фенобарбитала, наряду с изменениями по типу артритов, контрактуры Дюпюитрена, «замороженного плеча». Толерантность приводит к опасным когнитивным эффектам препарата, влияет также на эффективность препарата у некоторых пациентов. Фенобарбитал является индуктором энзимов и может усиливать метаболизм многих жирорастворимых лекарств.
Этосуксимид показан только в лечении абсансов. Его механизм действия заключается в снижении кальциевой проводимости в нейронах таламуса. Небольшие начальные дозировки с их медленным повышением имеют большое значение для минимизации риска развития побочных эффектов с воздействие на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему. У детей старше 6 лет следует начинать с 500 мг в день, с последующим повышением дозы максимум до 1-2 г ежедневно. Доза может увеличиваться каждые 2-4 недели в соответствии с клинической необходимостью.
Побочные действия обычно описываются тошнотой, рвотой, болью в животе (желудочно-кишечная система), атаксией, головокружением, летаргией (центральная нервная система). Сообщения о дискразии крови довольно редки. Фармакомониторинг не показан, за исключение случаев, когда необходимо убедиться, что пациент следует предписанному лечению. Этосуксимид сам по себе не нарушает метаболизм препаратов, являясь, однако мишенью для индукторов энзимов, таких как фенитоин, карбамазепин, или же ингибиторов, как вальпроат натрия.
В настоящее время завершаются клинические испытания новых АЭП, которые потенциально могут оказаться эффективными. К ним, в частности, относятся талампарел, карисбамат, бриварацетам, ретигабин и эсликарбазепин.
* Примечание – в статье указаны препараты и дозировки, сертифицированные в Великобритании. Список разрешенных к использованию в РФ препаратов, их формы выпуска, рекомендованные дозы могут отличаться. Данная статья предназначена только для ознакомления с передовым зарубежным опытом
Epilepsy 2009: From Benchside to Bedside, A Practical Guide to Epilepsy. 12th ed (2009). Edited by: JW Sander, MC Walker and JE Smalls. Published by: International League Against Epilepsy (UK Chapter) and The National Society for Epilepsy.