Рефрактерные приступы
Определение
Эпидемиология
Причины рефрактерности
Резистентные синдромы
Ошибочный диагноз
Лечебные ошибки
Некомплаентность
Прогрессирующие поражения
Кластерные приступы
Сопутствующие заболевания
Провоцирующие факторы
Ведение пациентов с рефрактерными приступами
Общие рекомендации
Диагностические исследования
Модификация АЭП терапии
Оценка возможности хирургического лечения
Немедикаментозная терапия
Считается, что примерно у двух третей пациентов, получающих в данный момент медикаментозную терапию, приступы являются рефрактерными, либо по причине неудовлетворительного контроля приступов, либо в результате побочных действий, серьезно влияющих на качество жизни. В этом разделе будут даны определения рефрактерности и задачи терапии, приведены типы приступов и синдромов, при которых часто встречается рефрактерность, потенциально устранимые причины рефрактерности, такие, как некомплаентность и психогенные неэпилептические приступы, а также принципы диагностики и ведения пациентов с резистентными приступами.
Существует несколько определений рефрактерности. Ряд экспертов предлагают считать, что у пациента рефрактерные приступы, если по какой-либо причине лечение не позволяет достичь результата в течение 12 месяцев (1). Наиболее общепринятым является определение, данное Berg (2) – неэффективность 2 препаратов, которые применялись как монотерапия или в комбинации, и сохраняющиеся приступы (1 и более в месяц) на протяжении 18 месяцев.
1. P. Kwan and M.J. Brodie, Early identification of refractory epilepsy, N Engl J Med 342 (2000), pp. 314–39.
2. A.T. Berg, B.G. Vickrey and F.M. Testa et al., How long does it take for epilepsy to become intractable? A prospective investigation, Ann Neurol 60 (2006), pp. 73–9.
Через год после начала медикаментозной терапии приступы полностью прекращаются у каждого второго пациента, и у каждого шестого их количество существенно снижается; тем не менее, у каждого третьего пациента терапия антиэпилептическими препаратами (АЭП) не позволяет достичь удовлетворительного результата.
Многие аспекты фармакорезистентности недостаточно хорошо известны, в частности, почему она может возникать на ранней стадии или позже по ходу течения заболевания, почему в одних случаях временной паттерн приступов относительно стабилен, в других случаев течение волнообразное, периоды ремиссии сменяются возобновлением приступов. Для изучения различных паттернов развития резистентности и ремиссии было предпринято проспективное долговременное исследование: 144 пациента наблюдались на протяжении в среднем 40 лет с момента первого приступа в возрасте до 16 лет (1). По окончании исследования выяснилось, что 67% пациентов находились в состоянии полной ремиссии не протяжении 5 лет и более, среди остальных пациентов у 19% ремиссия так и не была достигнута, и еще у 14% отмечались преходящие периоды 5-летней ремиссии. Из первой группы пациентов (с окончательной ремиссией) 16% первый же период ремиссии был окончательным и приступы не возобновлялись, а у половины пациентов ремиссия наступила только спустя 9 и более лет, что может свидетельствовать в пользу того, что течение самого заболевания со временем улучшалось. Однако течение заболевания может и ухудшиться, что показывают 14% пациентов, которые проходили через один или несколько 5-летних периодов ремиссии, однако в конце наблюдения приступы у них продолжались. Исследование показало, что пациентов можно разбить на 3 большие группы. (1) У 50% пациентов прогноз хороший или благоприятный с достижением полной ремиссии. Эта группа включает пациентов редкими приступами, которым назначение АЭП не является обязательным, а первый назначенный АЭП позволяет достичь ремиссии, после чего препарат можно постепенно отменять. Не совсем ясно, подавляет ли АЭП развитие эпилепсии и влияет ли на ее течение у этих пациентов. (2) Еще примерно у 10-20% прогноз также благоприятный, однако имеются сложности в подбором АЭП. Могут потребоваться годы для достижения ремиссии, при этом есть высокий риск рецидива приступов при отмене АЭП. Многим требуется пожизненная. (3) До 30% пациентов имеют плохой прогноз, приступы продолжаются. АЭП у этих пациентов имеют скорее паллиативный эффект, не подавляя приступы, возможно АЭП нового поколения будут более результативными. Прогностически благоприятными факторами являются невысокая частота приступов (раз в неделю и реже) до начала лечения, а также если этиология эпилепсии не является симптоматической.
По данным одного из наиболее часто цитируемых исследований, проведенного в Шотландии, рефрактерность можно определить исходя из ответа пациента на первые два или три АЭП (2). Из общего количества в 525 пациентов с эпилепсией (наблюдавшихся с с 1984 по 1997 год), у 333 (63%) отмечена ремиссия (отсутствие приступов в течение 1 года на фоне АЭП терапии или после ее прекращения) у 333 (63%). Приступы продолжались чаще у пациентов с симптоматической или криптогенной эпилепсией (40%), чем при идиопатических формах (26%). При этом в группе из 470 пациентов, которые до включения в исследование никогда ранее не получали АЭП, у 301 (64%) полная ремиссия наступила в течение первых 12 месяцев после начала лечения. Из них у 222 пациентов (47%) контроль приступов достигнут первым назначенным препаратом, у 67 (14%) при смене на второй или третий препарат, и еще у 12 (3%) эпилепсия контролировалась комбинацией двух препаратов. У 248 пациентов (из всей когорты в 525) прием первого препарата по различным причинам был прекращен: у 113 ввиду неэффективности, у 69 из-за выраженного непереносимого побочного действия, у 29 – идиосинкратической реакции, и у 37 – по другим причинам. Из этих 248 пациентов только у 79 (32%) впоследствии была достигнута полная ремиссия приступов. Исход тесно коррелировал с неэффективностью первого АЭП. Из 113 таких пациентов только у 12 (11%) затем наступила ремиссия. Третий АЭП был эффективен только у 4%, похожие результаты (3%) наблюдались при комбинации двух препаратов.
1. M. Sillanpaa and D. Schmidt, Natural history of treated childhood-onset epilepsy: prospective, long-term population-based study, Brain 129 (2006), pp. 617–24.
2. P. Kwan and M.J. Brodie, Early identification of refractory epilepsy, N Engl J Med 342 (2000), pp. 314–39.
Резистентные синдромы. Некоторые эпилептические синдромы особо резистентны к лечению существующими АЭП, в частности инфантильные спазмы, синдром Леннокса-Гасто, болезнь Унферрихта-Лундборга из группы прогрессирующих миоклонических эпилепсий, и другие. Однако во многих случаях рефрактерность вызвана другими причинами, например, неправильной диагностикой, неадекватным выбором АЭП, дозировкой, и т.д. В таких случаях можно говорить о «псевдорезистентности», и при правильной диагностике, выборе корректной стратегии лечения или модификации АЭП терапии приступы являются потенциально курабельными.
Ошибочный диагноз. Наиболее частыми причинами диагностических ошибок являются неправильная идентификация неэпилептических событий, таких как психогенные неэпилептические приступы, синкопы, нарушения поведения в REM-стадии сна, а также неверная классификация типа приступов.
Лечебные ошибки. Недостаточная длительность лечения правильно выбранным препаратом может привести к ошибочному мнению о рефрактерности приступов. Субоптимальная доза. Избыточная доза, когда побочное нейротоксическое воздействие препарата может вызывать приступы. При политерапии причиной рефрактерности могут быть лекарственные взаимодействия.
Некомплаентность. Несоблюдение режима приема лекарств и других медицинских рекомендаций (некомплаентность) является частой причиной неудовлетворительного контроля приступов или различных побочных эффектов. Есть статистические данные, что до половины пациентов с эпилепсией могут не принимать противоэпилептические препараты в соответствии с назначениями
Прогрессирующие поражения. Приступы, которые возобновляются после некоторого периода ремиссии, могут быть симптомом прогрессирующего основного поражения головного мозга, например, опухоли. В таких случаях рекомендуется провести повторные исследования МРТ.
Кластерные приступы. Помимо общей частоты приступов, важное значение имеет их распределение во времени. Приступы могут возникать редко, но проявляться в виде серии приступов (кластер). Кластерный характер приступов существенно затрудняет оценку эффективности назначенных препаратов.
Сопутствующие заболевания. Приступы могут учащаться при наличии сопутствующих медицинских проблем. Например, обструктивные апноэ во сне нарушают структуру сна, вызывают его недостаточность, что создает благоприятный фон для развития приступов у пациента с эпилепсией. Заболевания почек влияют на фармакокинетику препарата, снижая уровни концентрации АЭП, и т.д.
Провоцирующие факторы. Необходимо, чтобы пациент был максимально огражден от воздействия различных факторов, потенциально способствующих развитию приступов. Это могут быть классические провоцирующие факторы, как световая стимуляция, недостаточность или депривация сна, а также стресс, употребление алкоголя, некоторых продуктов питания (например, избыточное потребление кофеина), ряд медикаментов, и др.
Ведение пациентов с рефрактерными приступами
Общие рекомендации
Пациенты с эпилепсией могут получать медицинскую помощь в различных звеньях системы здравоохранения – от первичного (семейный врач) до специализированных эпилептологических центров. Следующие рекомендации могут оказаться полезными в лечении пациентов эпилепсии.
- Если диагноз или тип приступов остаются неясными после первичного обследования, пациент должен направляться на более высокий уровень оказания помощи пациентам с эпилепсией.
- Когда пациент начинает принимать лечение, при каждом визите следует документировать количество приступов и оценивать побочные действия препаратов в сравнении с предыдущим визитом.
- Если пациент отмечает недопустимые побочные эффекты, следует назначить альтернативный АЭП.
- Если монотерапия двумя различными АЭП не дала результата, пациента следует направить в специализированный эпилептологический центр высокого уровня.
- Если у пациента отмечаются аффективные расстройства, признаки депрессии, необходимо назначить соответствующее лечение или направить к профильному специалисту.
- Если у пациента после начатого лечения приступы все-таки продолжаются, необходимо изменить тактику лечения или назначить дополнительные процедуры, рассмотрев следующие возможности:
- оценка комплаентности
- мониторинг уровней АЭП в крови
- увеличение дозы АЭП
- смена АЭП
- изменение образа жизни пациента
- обращение в эпилептологический центр высокого уровня
Идентификация и уменьшение воздействия провоцирующих факторов. Необходимо задавать направляющие вопросы, чтобы понять, есть ли какие-то факторы окружающей среды или особенностей поведения, провоцирующие приступы или повышающие их вероятность. К распространенным факторам относятся депривация сна, употребление алкоголя, стресс и другие факторы, которые потенциально можно устранить или минимизировать. Например, подросткам с идиопатическими генерализованными эпилепсиями следует рекомендовать строго соблюдать режим сна и бодрствования, не допускать больших колебаний времени засыпания (не более 2 часов). Соответствующие рекомендации выдаются пациентам с фотосенситивной эпилепсией – касательно просмотра телевизионных программ, использования поляризованных линз, и т.д.
Диагностические исследования.
При рефрактерном течении приступов приходится решать ряд диагностических и терапевтических проблем. Выработка плана лечения требует полной информации о частоте и типе приступов, уровня концентрации АЭП в крови, сопутствующих медицинских заболеваний или состояний, которые могут утяжелить течение приступов.
Пациенты должны вести календарь приступов, приема лекарств с отметками о побочных эффектах. К числу наиболее ценных диагностических исследований относится ЭЭГ мониторинг. Рутинная интериктальная ЭЭГ недостаточна, поскольку требуется регистрация иктальных событий с их тщательной оценкой. Относительно короткий (дневной) мониторинг длительностью 6-8 часов можно назначить пациентам с частыми приступами. При редких приступах возникает необходимость проведения длительного, 24 часа и более, мониторинга, обычно в стационарных условиях, наблюдение проводится высококвалифицированным персоналом. Длительный мониторинг позволяет оценить также ЭЭГ сна, когда повышается вероятность регистрации эпилептиформной активности, кроме того, некоторые эпилептические события возникают исключительно в ночное время. Иногда может потребоваться проведение полисомнографии – при дифференциальной диагностике с нарушениями сна неэпилептической природы. Кроме того, некоторые нарушения сна, например, обструктивные апноэ во сне, оказывая негативное воздействие на цикл сон-бодрствование, создают таким образом неблагоприятный фон, способствующий развитию приступов. Анализы крови и измерение уровня АЭП в крови позволяют оценивать комплаентность, отслеживать результаты изменения дозировки АЭП, установить максимально переносимую концентрацию препарата, выявлять на ранних этапах возникновение побочных эффектов, затрагивающих функции печени, почек, гемопоэз.
Модификация АЭП терапии.
Если контроль приступов не достигается на максимально переносимой дозе, или есть симптомы интоксикации - добавляется второй АЭП. Здесь есть две возможности – комбинированная терапия или полный переход на монотерапию альтернативным АЭП. Переход на монотерапию альтернативным препаратом (замена) позволяет достичь результата в 15-30% случаев. За исключением пациентов с тяжелыми идиосинкразическими реакциями, где замена препарата очевидна, можно придерживаться следующего прагматического подхода: вначале оценить комбинацию и затем медленно отменять первый препарат. Это может предотвратить ситуацию, когда частично эффективный препарат заменяется на неэффективный. С другой стороны, у монотерапии есть очевидные преимущества – простота оценки наблюдаемого клинического эффекта, отсутствие лекарственных взаимодействий и др. (подробнее…)
Оценка возможности хирургического лечения.
Пациенты с рефрактерной эпилепсией, которые рассматриваются как кандидаты на хирургическое лечение, проходят тщательное предоперационное обследование, основной целью которой является определение эпилептогенной зоны и ее близости к функционально значимым зонам головного мозга. Эпилептогенная зоны – это область мозга, из которой исходит эпилептический приступ, и удаление которой приводит к прекращению приступов. Хирургию эпилепсии можно разделить на две основные категории: резективная и функциональная. Задачей резективной хирургии является удаление эпилептогенной зоны для прекращения приступов, здесь выделяют следующие виды операций: резекция очага, резекция височной доли и экстратемпоральные резекции, гемисферэктомия. Функциональная хирургия эпилепсии является скорее паллиативным методом, чем методом лечения эпилепсии. Обычно показаниями для выполнения функциональных процедур являются невозможность или нецелесообразность проведения резективной хирургии, высокий риск послеоперационных осложнений. К функциональным методам относятся каллозотомия, множественные субпиальные насечки. Основным показанием для каллозотомии являются атонические дроп-атаки, хотя наблюдается хороший эффект и при других типах эпилептических приступов. Множественные субпиальные насечки применяются как паллиативный метод, который препятствует генерации и распространению приступов в функционально значимых зонах коры, максимально сохраняя анатомию, но уменьшая при этом эпилептогенез (подробнее…)
Немедикаментозная терапия.
К немедикаментозным методам относят кетогенную диету и стимуляцию блуждающего нерва (последняя рассматривается также как функциональный способ хирургического лечения). Кетогенная диета – это специальная диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, которая помогает контролировать приступы у некоторых пациентов с эпилепсией. Обычно кетогенная диета назначается детям, у которых приступы не удается контролировать после применения нескольких антиэпилептических препаратов. Наиболее часто она назначается детям с синдромом Леннокса-Гасто, есть обнадеживающие данные и по другим формам эпилепсии. Стимуляция блуждающего нерва рассматривается как возможный способ лечения при фармакорезистентной эпилепсии, метод известен также под именем VNS (vagus nerve stimulation), используется для предотвращения приступов. В основе лежит стимуляция блуждающего нерва регулярными слабыми электрическими импульсами, которые генерируются небольшим устройством по типу пейсмейкера. Стимулятор устанавливается подкожно в области грудной клетки, провода подводятся к блуждающему нерву на шейном уровне. Помимо хронической периодической стимуляции, может выполняться экстренная стимуляция «по запросу» - пациента или сопровождающего лица.
Adapted from Elger CE, Schmidt D. Modern management of epilepsy. Epilepsy Behav 2008;12:501-39.
Topic Editor: Steven C. Schachter